Իմունա-նյարդա-ներզատիչ փոխազդեցություն

Այն, որ իմունային և նյարդաէնդոկրին համակարգերը կարող են ազդել միմյանց վրա, ապացուցված է հետևյալ փաստերի միջոցով'
A. Իմունային,ներզատիչ, նյարդային բջիջները կարող են էքսպրեսիայի ենթարկել ցիտոկինների,հորմոնների, նեյրոտրանսմիտերների և նեյրոպեպտիդների ընկալիչներ:
B. Իմունային և նյարդաէնդոկրին համակարգերի արտադրանքները առկա են ավշային,ներզատիչ, նյարդային հյուսվածքներում:
C. Շրջանառող հորմոնները կամ տեղային արտադրվող նյարդամիջնորդանյութերը և նյարդապեպտիդները կարող են ազդել  հիմնական իմունաբանական գործառույթների վրա, ինչպիսիք են հակածնի ներկայացումը, ցիտոկինների, քեմոկինների և հակամարմինների արտադրությունը, Th1 կամ Th2 պատասխանի ընտրությունը, լիմֆոցիտների ակտիվությունը, բազմացումը և շրջանառությունը:
D. Իմունային համակարգի միջնորդանյութերը կարող են ազդել ներզատիչ և նյարդային կառույցների վրա:
 
A.  Իմունային, ներզատիչ, նյարդային բջիջների կողմից էքսպրեսիայի ենթարկվող ցիտոկինների, հորմոնների, նեյրոտրանսմիտերների և նեյրոպեպտիդների ընկալիչներ'
Նյարդաներզատիչ և իմունային համակարգի միջնորդանյութերի ընկալիչների էքսպրեսիան հանդիսանում է իմունա-նյարդա-ներզատիչ փոխազդեցությունների հիմքը: Իմունային համակարգի բջիջներում հստակ հայտնաբերվել են նյարդամիջնորդանյութերի, նյարդապեպտիդների և հորմոնների ընկալիչներ: Ավելի նոր հետազոտությունների տվյալները իմունային միջնորդանյութերի ընկալիչների առկայության վերաբերյալ նյարդաներզատիչ համակարգի բջիջներում կներկայացվի ավելի մանրամասնորեն:
1.    Հորմոնների, նյարդամիջնորդանյութերի և նյարդապեպտիդների ընկալիչները իմունային բջիջներում. իմունային բջիջների վրա առկա են զանազան հորմոների, նյարդա-միջնորդանյութերի և նյարդապեպտիդների ընկալիչներ, օրինակ' կորտիկոստերոիդների, ինսուլինի, էստրադիոլի, տեստոստերոնի, β-ադրեներգիկ նյութերի, ացետիլխոլինի, էնդորֆինների, էնկեֆալինի, P-նյութի և վազոինտեստինալ պեպտիդի(VIP): Երկու ասպեկտ  է արժանի ուշադրության այս առումով'
Առաջին' նյարդաէնդոկրին լիգանդների ընկալիչները անհավասարաչափ են բաշխված իմունային բջիջների վրա,օր.'B-լիմֆոցիտները ավելի մեծ քանակով են էքսպրեսիայի ենթարկում β-ադրեներգիկ ընկալիչներ, քան T-բջիջները: Սա նշանակում է, որ նյարդաէնդոկրին միջնորդանյութերը տարբեր կերպ են ազդում տարբեր տեսակի իմունային պատասխանների վրա:
Երկրորդ' տվյալ նեյրոէնդոկրին միջնորդանյութի հանդեպ ընկալիչների քանակը կարող է փոփոխվել բջջի ակտիվացման ընթացքում. օր.' լիմֆոցիտը հանգստի վիճակում չունի ինսուլինի ընկալիչի նշմարելի քանակ, բայց այդ ընկալիչները հայտնվում են բջջի' միտոգեններով կամ հակածիններով խթանվելուց հետո: IL-2-ով T-ցիտոտոքսիկ բջիջների խթանումը բերում է նրանցում β-ադրեներգիկ ընկալիչների ակտիվության աճի:
Այնուամենայնիվ, հստակորեն բացահայտվել է,որ տվյալ լիգանդի ազդեցության ուժը միշտ չէ, որ կապակցված է թիրախ բջջի վրա նրանց հանդեպ ընկալիչների քանակի հետ: Այսպիսով, ընկալիչների հայտնաբերումը միայն պետք է օգտագործել որպես հավաստիք, որ իմունային բջիջները կարող են ընկալել և պատասխանել այդ միջնորդանյութերին, որոնք առկա են իրենց բնական միջավայրում:

2.    Ցիտոկինների ընկալիչները ներզատիչ գեղձերում. Ընդհանուր առմամբ այս ուղղությամբ կատարված հետազոտություններն ավելի նոր են: Հայտնաբերվել են ինտերլեյկինների ընկալիչներ հիպոֆիզում, մակերիկամում, վահանաձև գեղձում, ամորձիներում և ձվարաններում: Առնետների և մկների հիպոֆիզում հայտնաբերվել են IL-1α և β-ի, ինչպես նաև IL-6-ի, IL-2-ի ընկալիչներ: IL-1-ի ընկալիչներ առկա են նաև վահանաձև գեղձում, ենթաստամոքսային գեղձի ներզատիչ հատվածում և ձվարանների ու ամորձիների որոշակի հատվածներում և յուրահատուկ բջիջներում:

3.    Ցիտոկինների ընկալիչները նյարդային համակարգում.Այն բանից հետո,երբ հայտնաբերվեց, որ որոշակի ցիտոկինների նշանակումը կարող է բերել արտահայտված էնդոկրին փոփոխություններ, որոնք գտնվում են նյարդաբանական հսկողության տակ (հղումների համար տես D բաժին), մի շարք հոդվածներ հայտնվեցին, որոնք ցույց տվեցին,որ այդ ցիտոկիններից որոշ մասի ընկալիչները կարելի է հայտնաբերել ԿՆՀ-ում: Կան տվյալներ, որ ուղեղում առկա են IL-1α և β-ի, IL-2,4,6-ի,TNF-α-ի (ուռուցքի նեկրոզի գործոն- α), IFN-g-ի (ինտերֆերոն-g), M-CSF-ի (մակրոֆագների գաղութախթանիչ գործոն' macrophage-colony stimulating factor) և SCF-ի (ցողունային բջիջների գործոն' stem cell factor) ընկալիչներ (կամ մշտական հիմային մակարդակով, կամ խթանումից հետո): Ամենաշատը ուսումնասիրվել են IL-1-ի ընկալիչները:

B.   Իմունային և նյարդաէնդոկրին համակարգերի արտադրանքները առկա են ավշային, ներզատիչ, նյարդային հյուսվածքներում' 
1.Նյարդաէնդոկրին միջնորդանյութերը ավշային օրգաններում.Իմունային համակարգի բջիջներն իրենց ֆիզիոլոգիական միջավայրում ենթարկվում են արտածին (իմունային համակարգի նկատմամբ) գործոնների ազդեցությանը, ինչպիսիք են հորմոնները, նյարդամիջնորդանյութերը և նյարդապեպտիդները: Բացի այդ, իմունային օրգանները նյարդավորված են: Իմունային բջիջները ենթարկվում են նաև հենց իրենց կողմից արտադրված հորմոնների և նյարդային միջնորդանյութերի ազդեցությանը: Կան փաստեր, որ ԱԿՏՀ-ն և β-էնդորֆինները կարող են արտադրվել իմունային բջիջների կողմից: Դրանց արտադրությունը շատ ցածր մակարդակով է կատարվում և միայն որոշ ենթատեսակի բջիջներում: Իմունային բջիջներից արտադրված հիպոֆիզի հորմոնների նման նյութերը բավարար չեն ապահովելու իմունային բջիջների վրա հիպոֆիզի հորմոնների ամբողջական ազդեցությունը: Այդ նյութերը վարում են պարակրին/աուտոկրին գործունեություն:Վերոհիշյալը ճիշտ է նաև VIP-ի և SP-ի  համար, որոնք արտադրվում են էոզինոֆիլների և պարարտ բջիջների կողմից' ի լրումն իմունային օրգանները նյարդավորող նյարդային վերջույթներում նրանց առկայությանը:

2.Ցիտոկինները ներզատիչ և նյարդային համակարգերում. հայտնաբերվել է նաև, որ որոշ ցիտոկիններ (կամ կոնստիտուտիվ կամ խթանումից հետո)  առկա են ներզատիչ գեղձերում: Հավանաբար ամենաուսումնասիրված ցիտոկինը այս առումով IL-6-ն է: Մկների և առնետների առաջային հիպոֆիզի բջիջները ինքնաբերաբար արտադրում են IL-6: IL-6-ի արտադրությունը ընկճվում է գլյուկոկորտիկոիդներով: Առաջային հիպոֆիզի բջիջների ցիտոպլազմատիկ հատիկները պարունակում են IL-1β, ինչպես նաև IL-8-անման նեյտրոֆիլների քեմոատրակտանտ հանդիսացող նյութ: Նորադրեներգիկ քրոմաֆինային բջիջներում ցուցադրվել է IL-1-անման իմունառեակտիվականություն: IL-1-ի մեծ քանակ են պարունակում նաև ամորձիները: Լյուտեինային փուլում մարդու ձվարաններում և արյան մեջ ևս աճում է IL-1-ի քանակը: Ցուցադրվել է առնետի ձվարանների կողմից IL-1, IL-6, TNF-α, GM-CSF-ի արտադրությունը ձվազատումից առաջ և հետո: Աստրոցիտները և միկրոգլիան առաջին ուղեղային բջիջներն էին, որոնցում հայտնաբերվել է որոշ ցիտոկինների արտադրություն: Վերջերս ցուցադրվել է, որ որոշ նեյրոններ ևս արտադրում են այնպիսի ցիտոկիններ,ինչպիսիք են IL-1-ը: ԿՆՀ-ում կոնստիտուտիվ կերպով առկա են IL-1, նրա բնական անտագոնիստը,IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-g-ն: Որոշակի ցիտոկիններ(IL-1,IL-6,TNF-α) իմունային պատասխանի ընթացքում արտադրվելով' ակտիվացնում են սթրեսի կենտրոնական բաղադրիչները, փոփոխում նեյրոտրանսմիտերային ցանցի ակտիվությունը, այդպիսով նպաստելով տենդի, քնկոտության, ընդհանուր թուլության, ախորժակի անկման, լիբիդոյի իջեցման առաջացմանը: Նրանք ակտիվացնում են սուր փուլի սպիտակուցների արտադրությունը լյարդում:

C.   Հորմոնները, նյարդամիջնորդանյութերը և նյարդապեպտիդները կարող են ազդել իմունային համակարգի վրա'
Անցյալ դարի դեռ սկզբից կատարվել են հետազոտություններ, որոնք ուսումնասիրում էին իմունային համակարգի վրա նյարդա-ներզատիչ համակարգերի ազդեցությունները:

1.    Ներզատիչ գեղձերի ազդեցությունը իմունային համակարգի վրա.Մի շարք զեկույցներ արձանագրում են, որ հորմոնների նշանակումը բերում է իմունային պատասխանի խթանմանը կամ ընկճմանը' կախված հորմոնի տեսակից, դեղաչափից, նշանակման ժամանակի բաշխումից: Ընդհանուր առմամբ, գլյուկոկորտիկոիդները, անդրոգենները, պրոգեստերոնը և ԱԿՏՀ-ն ընկճում են իմունային պատասխանը in vivo, մինչդեռ աճի հորմոնը, պրոլակտինը, T4-ը և ինսուլինը խթանում են պատասխանը: Կանայք կարող են զարգացնել ավելի ուժեղ իմունային պատասխան, ունեն իմունագլոբուլինների ավելի բարձր մակարդակ և ավելի կայուն են իմունաբանական տոլերանտության զարգացման հանդեպ, քան տղամարդիկ: Ավելին, որոշակի աուտոիմունային հիվանդությունների առաջացումը ավելի հաճախ է հանդիպում կանանց, քան տղամարդկանց մոտ: Ադրենոկորտիկոտրոպ հորմոնի ընկճող ազդեցությունը բազմաթիվ իմունաբանական և բորբոքային մեխանիզմների վրա օգտագործվում է բուժական նպատակներով:

2.    Նյարդային համակարգի ազդեցությունը իմունային համակարգի վրա. Նորածնի սիմպատէկտոմիան 6-հիդրօքսիդոպամինով ուժեղացնում է իմունային պատասխանը մի քանի հակածինների հանդեպ: Որոշ նեյրոպեպտիդներ կարող են ազդել իմունային բջիջների ակտիվության վրա: Օր.'SP-ն ուժեղացնում է B-բջիջների կողմից IgM, IgA, բայց ոչ IgG արտադրությունը: Ստորև բերված է իմունային համակարգի վրա գլյուկոկորտիկոիդների, կատեխոլամինների և էստրոգենների ազդեցության մանրամասն նկարագրությունը: Հայտնի է, որ իմունային համակարգի ներսում հոմեոստազի պահպանումը կախված է ցիտոկիններից' իմունային համակարգի հորմոններից, որոնք հսկում են իմունային բջիջների բազմացումը, տարբերակումը և ակտիվությունը:
-  Նաիվ CD4+ Th0 բջիջները երկպոտենտ են և սկզբնաբջիջ են հանդիսանում և Th1 և Th2 առաջացման համար:
-  IL-12-ը, որն արտադրվում է հակածին ներկայացնող բջիջների կողմից, Th1-ի տարբերակման' ուստի նաև բջջային իմունային պատասխանի զարգացման հիմնական խթանիչն է:
-  Th1-բջիջները գլխավորապես արտադրում են IL-2, IFN-g և TNF-α, որոնք նպաստում են բջջային իմունիտետի ձևավորմանը:
-  IL-12-ը' IL-2-ի, IFN-g-ի և TNF-α-ի հետ մեկտեղ, խթանում է ցիտոտոքսիկ T-բջիջների, բնական քիլլերների և ակտիվացված մակրոֆագերի ակտիցությունը. վերջիններս բջջային պատասխանի հիմնական բջիջներն են:
-  IL-12-ը, IFN-g-ն և TNF-α-ն բորբոքման վրա իրենց սիներգիստիկ ազդեցության պատճառով համարվում են գլխավոր բորբոքային ցիտոկիններ:
-  Th2-բջիջները հիմնականում արտադրում են  IL-4, IL-10 և IL-13, որը նպաստում է հումորալ իմունիտետի ձևավորմանը' խթանելով պարարտ բջիջների, էոզինոֆիլների աճը, B-բջիջների տարբերակումը հակամարմին արտադրող պլազմատիկ բջիջների և B-բջիջներում IgE արտադրմանը: Այս ցիտոկիները նաև ընկճում են մակրոֆագերի ակտիվացումը, T-բջիջների բազմացումը և բորբոքային ցիտոկինների արտադրությունը:
-  Th2(IIտիպի) ցիտոկինները' IL-4-ը և IL-10-ը, գլխավոր հակաբորբոքային ցիտոկիններն են:
-  Th1 և Th2 պատասխանները իրար փոխադարձ ընկճող են:
-  Այսպիսով, IL-12-ը, IFN-g-ն ընկճում են Th2 բջիջների ակտիվությունը, իսկ IL-4-ը և IL-10-ը' Th1-ի:


Գլյուկոկորտիկոիդներ և կատեխոլամիններ 
Սթրես-հորմոնները' գլյուկոկորտիկոիդները (ԳԿ) և կատեխոլամինները (ԿԱ) ընդհանրա-պես իմունասուպրեսիվ ազդեցություն ունեն: Ըստ վերջին փաստերի'և ԳԿ, և ԿԱ-ն առաջացնում են առավելապես բջջային իմունիտետի ընտրողական դեֆիցիտ և թեքում են իմունային պատասխանը դեպի Th2 միջնորդված հումորալ պատասխանը:
-  ԳԿ-ն գործում են իրենց դասական ցիտոպլազմատիկ/կորիզային ընկալիչի միջոցով, որոնք գտնվում են հակածին ներկայացնող բջիջների վրա' ընկճելով նրանց կողմից' ընկճելով նրանց կողմից IL-12-ի (Th1-պատասխանի հիմնական խթանիչ) արտադրությունը: Այս հիմնական մեխանիզմով են ԳԿ-ն ազդում Th1/Th2 հավասարակշռության վրա: Ուստի ԳԿ-ով մշակված մակրոֆագ/մոնոցիտները նշանակալիորեն ավելի քիչ են արտադրում IL-12, հետևաբար ընկճվում է նրանց խթանող ազդեցությունը CD4+ բջիջների կողմից IFNg արտադրելու գործընթացի վրա:
-  Երկու գլխավոր ԿԱ-երը' նորէպինեֆրինը (ՆԷ) և էպինեֆրինը, ազդելով իրենց β2 ադրեներգիկ ընկալիչների վրա, նույնպես ընկճում են հակածին ներկայացնող բջիջների կողմից IL-12-ի արտադրությունը և, հետևաբար, Th1-պատասխանի ձևավորումը:
-  ԳԿ-ն ունեն նաև ուղղակի ազդեցություն Th2 բջիջների վրա'խթանելով IL-4, IL-10 և IL-13-ի արտադրությունը:
-  Ի հակադրում վերը նշվածի' ԿԱ-երը ի վիճակի չեն ուղղակի կերպով ազդել երկրորդ տիպի ցիտոկինների արտադրության վրա, քանզի Th2 բջիջները չունեն β2-ադրեներգիկ ընկալիչներ կամ միգուցե Th2 -ի մեջ cAMP/PKAուղին ավելի պակաս ակտիվ է: Անուղղակիորեն, այնուամենայնիվ, in vivo նրանք կարող են նպաստել երկրորդ տիպի ցիտոկինների արտադրությունը:
-  ԳԿ-երը չեն բերում  մոնոցիտների կողմից IL-10-ի արտադրությանը, բայց խթանում են այս ցիտոկինի արտադրությունը լիմֆոցիտների կողմից:
-  ԿԱ-երը խթանում են հակածին ներկայացնող բջիջների կողմից IL-10-ի արտադրությունը, բայց ընկճում մոնոցիտների կողմից IL-1 և TNF-α-ի արտադրությունը:
-  ԿԱ-երը ընկճում են T-բջիջների բազմացումը' β2-ադրեներգիկ ընկալիչների վրա ուղղակի ազդեցությամբ և այդ բջիջներում cAMP խթանմամբ: Այդ ազդեցության մեխանիզմի հիմքում ընկած է IL-2-ի' T-բջիջների բազմացման կարևոր համախթանիչի արտադրության ընկճումը:
-  IL-12-ի ցածր մակարդակը և IL-10-ի տեղային գերարտադրությունը կապակցված է ուռուցքային աճի հետ: Այս տվյալները ենթադրում են, որ սթրես-հորմոնները, որոնք ընկճում են IL-12-ի և խթանում IL-10-ի արտադրությունը,հետևաբար ընկճում բջջային պատասխանը, նպաստում են որոշակի ուռուցքների աճին:

Էստրադիոլ
-  Էստրադիոլը (Է2) ԳԿ նման չի ազդում մոնոցիտների կողմից IL-10-ի արտադրությանը, բայց խթանում է նրա արտադրությունը լիմֆոցիտների կողմից:
-  Համակարգային կարմիր գայլախտով (ՀԿԳ) հիվանդների մոտ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Է2-ը կարող է բերել պոլիկլոնալ IgG-ի արտադրության, այդ թվում նաև հակա-dsDNA IgG-ի' խթանելով B-բջիջների ակտիվությունը և նպաստելով IL-10 արտադրությանը: Այս փաստերը վկայում են ՀԿԳ պաթոգենեզում էստրոգենների մասնակցության մասին:
-  Է2-ը չի ազդում մարդու մոնոցիտների կողմից IL-12-ի արտադրության վրա:
Է2-ը TNF-α-ի արտադրության վրա կարող է ունենալ երկփուլ ազդեցություն. ցածր դոզայի դեպքում TNF-α-ի արտադրության խթանում, իսկ բարձր դոզայի դեպքում'ընկճում:

Էլեկտրոնային նյութի սկզբնաղբյուրը ՝ Doctors.am

Նյութի էլէկտրոնային տարբերակի իրավունքը պատկանում է Doctors.am կայքին