Г. Викулов1, 2, кандидат медицинских наук,
С. Вознесенский2, кандидат медицинских наук
1Научный информационный центр по профилактике и лечению вирусных инфекций, Москва
2Российский университет дружбы народов, Москва E-mail: [email protected]
В статье изложены актуальные аспекты эпидемиологии и новые данные по лечению простого герпеса (ПГ). Представлены результаты эффектив¬ности применения комбинированной противовирусной терапии ПГ у взрослых пациентов в сравнении с монотерапией. Показаны преимуще¬ства комбинированной противовирусной терапии ПГ препаратами Валацикловир и Кагоцел в сравнении с монотерапией Валацикловиром.
Ключевые слова: инфекционные болезни, герпес, простой герпес, орола- биальный герпес, генитальный герпес, диагностика герпеса, лечение гер¬песа, противовирусная терапия, иммунотерапия герпеса, комбинирован¬ная терапия герпеса, Кагоцел, Валацикловир.
Для цитирования: Викулов Г., Вознесенский С. Комбинированная противо¬вирусная терапия простого герпеса // Врач. - 2019; 30 (5): 27-34. https:// doi.org/10.29296/25877305-2019-05-05
Проблема распространенных инфекционных за¬болеваний человека характеризуется преоблада¬нием вирусных патогенов, ростом числа неуправляе¬мых и хронических инфекционных заболеваний, осо¬бенно вызываемых герпесвирусами человека и вирусно-вирусными и вирусно-бактериальными ас¬социациями (сочетанные инфекции). Отмечаются как патоморфоз клинической картины, так и патоморфоз самих возбудителей, открытие и описание новых штаммов и свойств герпесвирусов, появление новых форм и вариантов иммунной дисфункции (включая первичные иммунодефициты), возрастание доли атопических заболеваний, снижение популяци¬онной иммунологической резистентности, а также старение населения и более агрессивное и тяжелое те¬чение герпесвирусных инфекций (ГВИ), наблюдае¬мых практически во всех странах и возрастных груп¬пах [1—3].
Герпесвирусы человека рассматривают как часть ми¬кробиома и вирома, что открывает новые возможности как для изучения их низкоиммуногенных и супрессив¬ных свойств, так и для поиска эффективной противо¬вирусной терапии. В начале XXI века сформулировано понятие «эмерджентные инфекции», среди которых особое место занимают ГВИ, являющиеся междисци¬плинарной проблемой здравоохранения [4, 5].
В структуре всех инфекционных болезней 2-е место по распространенности, заболеваемости и смертности после гриппа и острых респираторных вирусных ин¬фекций (ОРВИ) устойчиво занимают неуправляемые ГВИ, вызванные вирусами герпеса 1-го и 2-го типа (HSV1, HSV2), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна-Барр (EBV), герпесвирусами 6-го, 7-го и 8-го типа (HHV6, HHV7, HHV8). Наиболее изучены HSV1 и HSV2 [3, 6, 7].
Около 90% взрослого населения мира заражены герпесвирусами и после первичной инфекции остаются пожизненными носителями вирусов. Заражение в под¬ростковом возрасте, кроме бессимптомного течения, может манифестировать (в зависимости от типа гер¬песвируса) в виде острого гингивостоматита, оролабиального и (или) генитального герпеса, герпеса гладкой кожи, герпетиформной экземы Юлиусберга-Капоши, инфекционного мононуклеоза, ветряной оспы и герпес-зостера и других форм ГВИ. В России зарегистри¬ровано около 20 млн пациентов с ГВИ, что больше сум¬марного числа всех пациентов с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией [6, 8-10].
В настоящее время доказана патогенетическая роль герпесвирусов в повреждении эндотелия, развитии зло-качественных новообразований, иммунодефицитов, герпесвирус-ассоциированной ВИЧ-инфекции, гемо¬фагоцитарного синдрома. С ГВИ связывают развитие преждевременного старения, хронических неврал¬гий, а также частые заболевания ОРВИ. Обсуждается роль герпесвирусов в развитии синдрома хронической усталости (EBV, HHV6, HHV7), рассеянного склеро¬за (HHV6, HHV7), энцефалитов (HSV2, HSV1, VZV, HHV6, HHV7, EBV), лимфом (EBV, HHV8) и саркомы Капоши (HHV8) [7, 9, 10].
Понимание и дальнейшее изучение клинических форм и масок ГВИ крайне важно в связи с появлением атипичного течения ГВИ и увеличением числа случаев его сочетанного (микст-варианты) течения; например, выявление одновременной репликации вирусов ПГ (HSV1, HSV2), EBV, герпесвирусов 6-го и 7-го типов (HHV6, HHV7), CMV. Известно, что HSV1 и HSV2 вме¬сте с CMV являются одной из причин формирования синдрома потери плода и привычного невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста. Такое многообразие клинических форм герпесвирусов становится понятным, если учесть, что ГВИ, как прави¬ло у иммунокомпетентных пациентов, характеризуются латентным течением и хронической персистенцией ви¬русов [11].
HSV1 и HSV2 вызывают ПГ (Herpes simplex) преиму¬щественно оролабиальной и назальной локализаций, генитальный и аногенитальный герпес, а также глюте- альный герпес, офтальмогерпес, реже - другие пораже¬ния и проявления [12].
У пациентов с ПГ в 70—75% случаев встречается оролабиальная локализация поражений, у 25—30% — их генитальная локализация; при этом за медицин¬ской помощью чаще обращаются пациенты с гени¬тальной локализацией поражений. Заболеваемость генитальным герпесом в России за период с 1993 по 2013 г. выросла с 8,5 до 18,4 случая на 100 тыс. насе-ления [8, 9].
Особое внимание к ПГ обусловлено тем, что тя¬желое течение HSV-инфекции является как маркером иммунной дисфункции [9, 11], так и ВИЧ/СПИД- индикаторным заболеванием, которое также ассоци¬ировано с развитием бесплодия, ранним старением; чаще оно встречается у пациентов с менингоэнцефали¬тами и болезнью Альцгеймера [13].
По данным эпидемиологических исследований, ан¬титела к HSV выявляются у 70—100% населения, но это не всегда коррелирует с типичной манифестной клини¬ческой картиной (встречается у до 15% населения), так как в большинстве случаев ПГ протекает инаппарантно как латентная инфекция; при этом отмечается увеличе¬ние до 60—80% доли атипичного течения генитальной формы ПГ.
С одной стороны, растущий интерес к ГВИ и ее значимость связаны с ростом числа новых случаев за¬болевания (особенно среди пациентов с атопической конституцией), улучшением диагностики ГВИ; с дру¬гой стороны, ПГ рассматривают как герпесвирусную болезнь [12], при которой возможны как латентное те¬чение, так и яркие клинические проявления вплоть до развития тяжелых висцеральных форм, диссеминиро¬ванного герпеса и герпетического сепсиса.
Лабораторная диагностика позволяет дифферен¬цировать разные варианты течения: острые, латент¬ные, реактивированные и хронические формы ПГ между собой и с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину (ВИЧ-инфекцией, ангинозной формой листериоза, корью, вирусными гепатитами, цитомегаловирусной инфекцией, локализованной дифтерией зева, ангинами, аденовирусной инфекци¬ей, заболеваниями крови и др.). Основополагающими критериями диагностики, помимо клинических, яв¬ляются результаты полимеразной цепной реакции — ПЦР (качественный и количественный анализ в ре¬жиме реального времени) и серологическая диагно¬стика (количественное определение вирусспецифичных и типоспецифичных антител). Иммунный статус оценивают на основании принятой клинической практики применения метода лазерной проточной цитофлюориметрии [11].
Вопросы противовирусной терапии ГВИ регулиру¬ются международными и национальными согласитель¬ными документами, включая европейские клинические рекомендации [14—17].
При лечении тяжелого ПГ требуются правильное консультирование пациента, назначение режима су¬прессивной противовирусной терапии. Случаи устой¬чивости к этиотропным противовирусным препаратам достаточно редки [10, 11].
Причины неудачной терапии пациентов с герпес¬вирусными заболеваниями связаны с неправильным консультированием и нарушением сроков и этапности начала противовирусной этиотропной терапии, неверными дозами и схемами приема препаратов, отсутствием алгоритма рационального выбора и зло¬употреблением приема иммунотропных препаратов, а также отсутствием в ряде случаев системной этио¬тропной терапии (проводят только местное лечение) и контроля излеченности рецидивов [8—12].
В настоящее время действующие стандарты и ал¬горитмы диагностики и терапии ПГ в России не име¬ют междисциплинарного характера и не учитывают все особенности как ГВИ, так и иммунологических нарушений (иммунный фенотип) у разных категорий пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ПГ [9, 11].
Согласно рекомендациям научных сообществ врачей (Национальное научное общество инфекцио¬нистов, Международная ассоциация специалистов по инфекционным болезням, Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Европейская гильдия специалистов по инфекциям, передаваемым половым путем) терапию ПГ необходимо начинать в максимально ранние сроки от момента обострения заболевания [12—17]. Ранее начало лечения суще¬ственным образом влияет на течение инфекционного процесса и эффективность проводимой этиотропной терапии.
В клинической практике терапии ГВИ использу¬ются лекарственные препараты, которые относятся не только к противовирусным средствам, но и к им¬муномодуляторам. Это препараты интерферонов, ин¬дукторы интерферонов (ИИ), иммунорегуляторные пептиды и др. [18, 19]. Из противогерпетических ну¬клеозидов чаще в лечении ПГ применяются Ацикловир и его аналог второго поколения с улучшенной биодо¬ступностью — Валацикловир (ВЦ). Из иммунотропных препаратов нередко используют ИИ, одним из представителей которых является препарат Кагоцел®, чьи противогерпетические свойства известны более 15 лет [20-23].
В 2006 г. в США была опубликована монография [24], основной концепцией которой стал новый подход в лечении инфекционных заболеваний путем модули¬рования иммунной системы; во многих странах интен¬сифицировались исследования в области поиска моле¬кул и уточнения механизма действия иммунотропных препаратов.
Стоит отметить, что иммуномодуляторы не всег¬да могут полностью вылечить болезнь в случае моно¬терапии, но эффективны при сочетании с традици¬онными антибактериальными и противовирусными препаратами для достижения длительной и стойкой ремиссии [24].
В данной статье представлены результаты науч¬но-исследовательской работы (НИР), проведенной в период с 30.10.17 по 29.10.18 на клинических базах Научного информационного центра по профилактике и лечению вирусных инфекций (Москва) и Института косметологии и пластической хирургии (Москва).
Проведение НИР было рассмотрено и одобрено Межрегиональным независимым этическим комите¬том при Автономной некоммерческой организации «Институт клинической фармакологии», Смоленск (выписка из Протокола заседания №68 от 27.10.17).
Целью исследования было изучение преимуществ лечения и динамики качества жизни взрослых паци¬ентов с тяжелым течением ПГ в рамках существующей лечебной практики при проведении комбинированной терапии ациклическим нуклеозидом ВЦ и препаратом Кагоцел в сравнении с монотерапией ВЦ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
После назначения врачом терапии текущего эпи¬зода обострения ПГ пациентам было предложено уча¬стие в данной НИР. В исследование были включены 45 пациентов старше 18 лет с признаками тяжелого тече¬ния ПГ — HSV-инфекция оролабиальной и (или) гени¬тальной локализации. В соответствии с назначенным лечением пациенты были разделены на 2 группы: 1-я (основная; n=25): пациенты получали ВЦ и Кагоцел; 2-я (сравнения; n=20) — пациенты получали моноте¬рапию ВЦ. Лекарственные препараты назначали со¬гласно инструкциям по медицинскому применению [25, 26]:
• ВЦ — ежедневно по 1000 мг внутрь (2 таблетки по 500 мг): 1 раз в сутки не менее 4 мес непрерывно (планируемый курс супрессивной терапии);
• Кагоцел — по 12 мг внутрь (2 таблетки 3 раза в сут¬ки, 5 дней непрерывно).
Назначение минимальной супрессивной (пролон¬гированная, профилактическая) терапии ВЦ в течение 4 мес связано с тяжелым течением ПГ (помимо непре¬рывно рецидивирующего) .
Длительность наблюдения за каждым пациентом в НИР составила не менее 6 мес (с момента назначения терапии), в течение которых пациенту было рекомен¬довано совершить не менее 4 посещений врача в соот¬ветствии с рутинной практикой для оценки динами¬ки течения ПГ: 1-й визит — день назначения терапии; 2-й — через 6—7 дней от начала лечения; 3-й — прибли¬зительно на 30-й день лечения; 4-й — через 6 мес от на¬чала терапии. Сроки наблюдения за пациентами пред¬ставлены в табл. 1.
Пациентам в течение исследования проводилась клиническая диагностика, оценка тяжести течения ГВИ и качества жизни (путем анкетирования до и по¬сле терапии), определение вирусной нагрузки методом ПЦР в режиме реального времени (количественное определение ДНК герпесвирусов человека) и наличие серопозитивности путем определения герпесвирус-специфичных антител IgM, IgG; постановка, опреде¬ление и интерпретация иммунного статуса и оценка эффективности и безопасности проводимой противо¬вирусной терапии, чему будет посвящена отдельная публикация.
Обработка и анализ результатов производились с помощью программных пакетов Microsoft Office 2003 (США) — Excel, Access; Statistica V. 10.0 с приме¬нением основных методов статистики; цитометриче¬ские файлы обрабатывались в программе WinMDI 2.8. При анализе качественных показателей применяли критерий х (хи-квадрат). Связь признаков опреде¬ляли, вычисляя коэффициент корреляции Пирсона (параметрические методы), а также коэффициент ран¬говой корреляции Спирмена (непараметрический ме¬тод). Достоверность определяли при уровнях значимо¬сти p<0,05; 0,01; 0,001.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Возраст пациентов составил от 18 до 80 лет включи¬тельно (средний возраст пациентов — 46,31±14,79 года); средний возраст больных, получавших Кагоцел® и ВЦ, составил (среднее ± стандартное отклонение) 45,20±13,46 года, средний возраст лиц группы сравне¬ния — 47,70±16,56 года, т.е. группы были сопоставимы по возрасту. В обеих группах преобладали женщины: 75,6% — в общей популяции, 72,0% — в основной группе и 80,0% — в группе сравнения. Средний рост участни¬ков НИР — 175,73 см, средняя температура тела при 1-м визите — 37,14°С. Сроки назначения терапии были со-поставимыми в обеих группах, т.к. терапию назначали в первые 24 ч от момента обострения ПГ.
У всех пациентов оценивали частоту, локализацию и тяжесть обострений, а также тяжесть течения ПГ до начала терапии и через 6 мес после ее окончания (табл. 2—5). Тяжесть течения заболевания оценивали на основании российских и зарубежных рекоменда¬ций [7, 8, 14-17].
Таблица 1
Длительность наблюдения за пациентом
Группа Срок наблюдения
12 мес 9 мес 6 мес
1-я; n=25 12 5 8
2-ая; n=20 9 6 5
Всего 21 11 13
Анализировали локализацию обострений ПГ у всех обследованных и отдельно в каждой группе (табл. 2—4). Выявлено преобладание оролабиальной локализации обострений и рецидивирующего мани¬фестного течения ПГ у всех обследованных, что соответствует более высокой частоте распространения данной формы заболевания в популяции в целом. У всех обследованных, получавших комбинированную противовирусную терапию, в процессе лечения досто¬верно изменилась частота оролабиальной (p<0,05), а также генитальной (p<0,05) лока¬лизации ПГ (см. табл. 2).
Таблица 2
Локализация обострений ПГ (herpex simplex) до лечения и через 6 мес после начала терапии у всех пациентов (n=45)
Оролабиальная Генитальная Другая
1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит
До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии
80,00%
(36 из 45) 55,56%*
(25 из 45) 51,11%
(23 из 45) 26,67%*
(12 из 45) 37,80%
(17 из 45) 20,00%
(9 из 45)
Примечание. Здесь и в табл. 3: * - достоверность изменений: по критерию согласия Пирсона χ2 - p<0,05
Достоверных изменений часто¬ты локализации обострений в 1-й и 2-й группах не выявлено от начала терапии (кроме генитальной лока¬лизации в группе комбинированной терапии), но в основной группе от¬мечено более существенное сокра-щение частоты обострений ПГ всех локализаций, в то время как в группе сравнения такой динамики не выяв¬лено (см. табл. 3, 4).
Таблица 3
Локализация обострений ПГ (herpex simplex) до лечения и через 6 мес после начала терапии пациентов, получавших ВЦ и Кагоцел (n=25)
Оролабиальная Генитальная Другая
1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит
До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии
72%
(18 из 25) 48%
(13 из 25) 40%
(8 из 20) 28%
(7 из 25) 44%
(11 из 25) 24%
(6 из 25)
Таблица 4
Локализация обострений ПГ (herpex simplex) до лечения и через 6 мес после начала терапии пациентов, получавших ВЦ (n=20)
Оролабиальная Генитальная Другая
1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит 1-й визит 4-й визит
До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии До начала терапии Через 6 мес после начала терапии
90%
(18 из 20) 65%
(13 из 20) 40%
(8 из 20) 25%
(5 из 20) 30%
(6 из 20) 15%
(3 из 20)
В связи с изменением тяжести течения herpes simplex после противо¬вирусной терапии проведен анализ частоты рецидивов через 6 мес после начала лечения. У всех пациентов по¬сле лечения через 6 мес достоверно чаще наблюдалось легкое течение ПГ (p<0,001); см. табл. 5.
Таблица 5
Тяжесть течения ПГ (herpex simplex) до лечения и через 6 мес после начала терапии у всех пациентов
Тяжесть течения ПГ Все пациенты до лечения (n=45) Все пациенты после лечения через 6 мес (n=45)
Легкое 0% ( 0 из 45) 22,22% (10 из 45)***
Среднетяжелое 35,56% (16 из 45) 62,22% (28 из 45)*
Тяжелое 33,33% (15 из 45) 13,33% (6 из 45)*
Непрерывные рецидивы 31,11% (14 из 45) 0% (0 из 45)***
Примечание. Достоверность различий по критерию согласия Пирсона χ2: *** - p<0,001; * - p<0,05
При анализе локального стату¬са при ПГ выявлено достоверное уменьшение болевых проявлений че¬рез уже 1 нед (на 2-м визите; p<0,001) и их полное исчезновение через 1 мес (3-е посещение врача) и через 6 мес (4-й визит) после начала тера¬пии (табл. 6, 7). Наблюдалось и до¬стоверное уменьшение зуда ко 2-му визиту (p<0,01), а также полное его отсутствие при последующих визи¬тах у всех пациентов (см. табл. 6, 7). Достоверное снижение чувства жже¬ния отмечалось к 3-му и 4-му визи¬там, что сопровождалось далее пол¬ным исчезновением этого симптома. Сыпь также достоверно уменьши¬лась к 3-му визиту (p<0,001).
Таблица 6
Местные жалобы на фоне рецидива ПГ до лечения и через 6 мес после начала терапии у пациентов, получавших ВЦ и Кагоцел (n=25); %
Боль Зуд Жжение Наличие сыпи
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
100,0 48,0** - - 100,0 80,0* - - 100,0 72,0* - - 100,0 68,0*** 8,0 12,0***
25 из 25 12 из 25 - - 25 из 25 20 из 25 - - 25 из 25 18 из 25 - - 25 из 25 17 из 25 2 из 25 3 из 25
Примечание. Здесь и в табл. 6-9: 1,2,3,4 – номера визитов; 1-й визит-до лечения; 2-й-на 6-7-е сутки; 3-й-на 30-й день; 4-й-через 6 мес после начала терапии. Достоверность отличий по критерию согласия Пирсона χ2: * - p<0,05; ** - p<0,001; *** - p<0,001.
Таблица 7
Местные жалобы на фоне рецидива ПГ до лечения и через 6 мес после начала терапии у пациентов, получавших ВЦ (n=20); %
Боль Зуд Жжение Наличие сыпи
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
100,0 80,0* - - 100,0 80,0* - - 90,0 85,0 - - 100,0 90,0 35,0 30,0***
20 из 20 16 из 20 - - 20 из 20 16 из 20 - - 18 из 20 17 из 20 - - 20 из 20 18 из 20 7 из 20 6 из 20
Известно, что у некоторых па¬циентов могут быть атипичные про¬явления herpes simplex без характер¬ных высыпаний (инаппарантные и субклинические формы ПГ). До¬стоверные изменения наблюдались также у пациентов основной группы по характеру динамики и эволюции элементов сыпи (на 3-м визите появ¬ление корочек и наличие гиперемии или пятна) по сравнению с пациен¬тами 2-й группы. У 9 пациентов 1-й группы и у 3-х пациентов 2-й группы на 3 визите отме¬чалось обострение во время проведения противовирус¬ной терапии (так называемый симптом «подсыпания» у пациентов с тяжелым течением ПГ). Динамика общих симптомов у пациентов обоих групп была без достовер¬ных отличий (табл. 8, 9).
Таблица 8
Частота встречаемости морфологических элементов сыпи и общих симптомов у пациентов 1-й группы до назначения терапии и в динамике лечения (n=25)
Визит и симптомы Местные элементы сыпи ПГ (число пациентов) Общие симптомы рецидива ПГ (число пациентов)
Элементы сыпи/симптомы Везикулы Язвочки и (или) эрозии Корочка Гиперемия или пятно Температура тела >37 ℃ ОРВИ, катаральные проявления Слабость, миалгия Головная боль
1-й визит 25 7 6 6 18 5 5 4
2-й визит 12 4 22 19 14 4 3 2
3-й визит 0 0 15* 20* 5 1 1 1
4-й визит 0 0 3 3 3 1 1 1
Примечание. * - Только у 9 пациентов было расценено как обострение во время проведения противовирусной терапии.
Таблица 9
Частота встречаемости морфологических элементов сыпи и общих симптомов у пациентов 2-й группы до назначения терапии и в динамике лечения (n=20)
Визит и симптомы Местные элементы сыпи ПГ (число пациентов) Общие симптомы рецидива ПГ (число пациентов)
Элементы сыпи/симптомы Везикулы Язвочки и (или) эрозии Корочка Гиперемия или пятно Температура тела >37 ℃ ОРВИ, катаральные проявления Слабость, миалгия Головная боль
1-й визит 20 6 5 5 11 4 4 4
2-й визит 11 2 19 21 7 3 2 2
3-й визит 0 0 5* 15* 10 2 2 1
4-й визит 0 0 3 1 6 1 1 1
Примечание. * - Только у 3 пациентов 2-й группы было расценено как обострение во время проведения противовирусной терапии.
Остальные различия в распределении симптомов были недостоверны, однако, отмечена тенденция к снижению частоты встречаемости других местных сим¬птомов среди пациентов первой группы (см. табл. 6—9).
На каждом визите оценивались также сроки эпителизации. Отмечалось достоверное ускорение заживле¬ния ПГ всех локализаций у пациентов обеих групп при 2-м, 3-м и 4-м визитах. При этом в группе пациентов, получавших ВЦ и Кагоцел, выявлены достоверные (p<0,001) существенные изменения процента эпителизации (табл. 10).
Таблица 10
Скорость эпителизации морфологических элементов сыпи при ПГ у пациентов 1-й и 2-й групп
1-ая группа; n=25 2-я группа; n=20
Процент и число пациентов в каждой группе в зависимости от визита
1 2 3 4 1 2 3 4
20,0%
(5 из 25) 80,0%
(20 из 25)*** 92,0%
(23 из 25)*** 96,0%
(24 з 25)*** 20,0%
(4 из 20) 80%
(16 из 20)*** 90,0%
(18 з 20)*** 85,0%
(17 из 20)***
Примечание. Достоверность изменений: по критерию согласия Пирсона χ2: *** - р<0,001; ** - р<0,01; * - р<0,05
Существенно важным было отмечено сокращение частоты подсыпаний среди пациентов, получавших комбинированную терапию (табл. 11).
Таблица 11
Частота подсыпаний (рецидивов) ПГ на фоне супрессивной терапии у пациентов 1-й и 2-й групп
Группа Частота обострений на фоне супрессивной терапии (в течение 4 мес); n (%) р
1-я (ВЦ+Кагоцел); n=25 2 (8) <0,05
2-я (ВЦ); n=20 7 (35) <0,05
Примечание. Достоверность изменений по критерию согласия Пирсона χ2: * - р<0,05
Пациентами отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии. Ни у одного из них не было зарегистрировано серьезных нежелательных реакций, которые потребовали бы отмены, модификации назна¬ченного лечения или исключения его данных из анали¬за (табл. 12). Отмечено положительное влияние тера¬пии на качество жизни (на физическую и психическую активность) и приверженность необходимой длитель¬ной противовирусной терапии.
Таблица 12
Побочные явления/реакции, наблюдающиеся в процессе терапии у пациентов за 6 мес наблюдения
Побочные явления/реакции 1-я группа; n=25 2-я группа; n=20
Головная боль 3 5
Боль в животе 2 2
Слабость, утомляемость 2 4
Крапивница 1 2
Наличие простуды, ОРВИ 0 3*
Примечание. Достоверность изменений по критерию согласия Пирсона χ2: * - р<0,001
Побочные реакции в процессе противовирусной терапии у пациентов основной группы наблюдались не сразу, а на 3-и сутки после назначения лечения. У 2 пациентов отмечены неярко выраженные и непро¬должительные головная боль и боль в животе, которые не потребовали отмены противовирусной терапии и на¬значения дополнительных препаратов.
Остальные несерьезные побочные эффекты/реакции наблюдались у пациентов в течение 1-го месяца после окончания супрессивной терапии, т.е. через 4 мес после начала комбинированного лечения. Стоит отме¬тить, что пациенты, принимавшие исходно терапию, в течение 2-х мес были под наблюдением без противови¬русной терапии (сразу после окончания супрессивной терапии и до 6 мес наблюдения).
В результате проведенного исследования получены данные, свидетельствующие об эффективности метода современной комбинированной противовирусной те¬рапии у пациентов с тяжелым течением ПГ.
По результатам исследования сформулированы следующие выводы:
• частота обострений у пациентов с тяжелым тече¬нием ПГ составила до 6-15 эпизодов в год до ле¬чения и не более 2 обострений через 6 мес после начала противовирусной терапии в обеих груп¬пах, что подтверждает клиническую эффектив¬ность проведенной терапии;
• ГВИ клинически в манифестной форме чаще вы¬являлись у женщин; в структуре ПГ преобладали оролабиальная локализация и микст-варианты течения с разной локализацией - оролабиальные, генитальные и (или) другие формы;
• на фоне непрерывной супрессивной противо¬вирусной терапии (в течение 4 мес) у пациентов основной группы достоверно реже наблюдались рецидивы (у 8%), чем в группе сравнения (у 35%), что свидетельствует о более высокой клиниче¬ской эффективности комбинированной терапии ВЦ и Кагоцела, чем монотерапии ВЦ;
• впервые получены данные о преимуществах ком¬бинированного режима терапии ВЦ + Кагоцел перед монотерапией ВЦ. Комбинированная те¬рапия характеризуется большей терапевтической эффективностью с клинической точки зрения, что выражается в достоверно более быстром ре¬грессе элементов сыпи и сокращении частоты ре¬цидивов генитальной формы ПГ в 4,3 раза;
• во время проведения супрессивной противо¬вирусной терапии как в монорежиме, так и при комбинированном применении ВЦ и Кагоцела не было отмечено серьезных нежелательных ре¬акций. За весь период наблюдения и лечения симптомы простуды и ОРВИ в группе комбини¬рованной терапии не встречались ни в одном слу¬чае по сравнению с группой монотерапии;
• изменение качества жизни пациентов с ПГ ос¬новной группы и группы сравнения характеризо¬вались положительной динамикой: повышением качества жизни, улучшением приверженности те¬рапии, увеличением физической и психической активности.
Таким образом, установлены достоверные преиму¬щества комбинированной терапии ВЦ и Кагоцелом обострений herpes simplex оролабиальной и генитальной локализаций. Включение Кагоцела в комплексную те¬рапию herpes simplex было основано на опыте многолет¬ней реальной клинической практики, где препарат при его применении показал свою эффективность и без¬опасность: Кагоцел не только предупреждает развитие осложнений основного заболевания, но и способствует предотвращению иммунной дисфункции, что в сово¬купности ведет к повышению качества жизни пациен¬тов, сохранению их активной работоспособности и со¬циальной адаптации.
Для более глубокого понимания и патогенетиче¬ского подтверждения влияния комбинированной те¬рапии у пациентов с ПГ целесообразно проведение более масштабных клинико-иммунологических ис¬следований с учетом гематологических, иммунологи¬ческих, молекулярно-биологических и вирусологиче¬ских показателей.
* * *
Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье
Литература/References
1. Брико Н.И., Покровский В.И. Глобализация и эпидемический процесс // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010; 4: 4-10 [Briko N.I., Pokrovskii V.I. Globalization and an epidemic process // Epidemiologiia i infektsionnye bolezni. - 2010; 4: 4-10 (in Russ.)].
2. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем // Детские инфекции. - 2005; 4 (1): 11-21 [Ataullakhanov R.I., Gintsburg A.L. Immunitet i infektsiia: dinamichnoe protivostoianie zhivykh system // Detskie infektsii. - 2005; 4 (1): 11-21 (in Russ.)].
3. Викулов Г.Х. Герпесвирусные инфекции человека в новом тысячелетии: классификация, эпидемиология и медико-социальное значение // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014; 3: 35-40 [Vikulov G.Kh. Human herpesvirus infections in the new millennium: dassification, epidemiology, and sociomedical importance // Epidemiologiia i infektsionnye bolezni. - 2014; 3: 35-40 (in Russ.)].
4. Moustafa A., Xie C., Kirkness E. et al. The blood DNA virome in 8,000 humans // PLoS Pathog. - 2017; 13 (3): e1006292.
5. Викулов Г.Х. Герпесвирусные инфекции человека в XXI веке: принципы диагностики и терапии // Доктор.Ру. - 2015; 7 (108): 34-8 [Vikulov G.Kh. Human Herpes-Virus Infections in XXI Century: Principles of Diagnosis and Treatment // Doktor.Ru. - 2015; 7 (108): 34-8 (in Russ.)].
6. Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса // Consilium Medicum. - 2007; 9 (1): 22-5 [Khaldin A.A., Baskakova D.V. Epidemiologicheskie aspekty zabolevanii, vyzyvaemykh virusom prostogo gerpesa // Consilium Medicum. - 2007; 9 (1): 22-5 (in Russ.)].
7. Львов Н.Д. Герпесвирусы человека. Рук-во по вирусологии. Под ред. акад. Д.К. Львова / М., 2013 [L'vov N.D. Gerpesvirusy cheloveka. Ruk-vo po virusologii. Pod red. akad. D.K. L'vova / M., 2013 (in Russ.)].
8. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Рук-во для врачей / СПб: СпецЛит, 2013 [Isakov V.A., Arkhipova E.I., Isakov D.V. Gerpesvirusnye infektsii cheloveka. Ruk-vo dlia vrachei / SPb: SpetsLit, 2013 (in Russ.)].
9. Викулов Г.Х. Клинико-иммунологическая характеристика герпесви¬русных инфекций у лиц, подвергавшихся воздействию радиационного фактора в отдаленном после облучения периоде. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009 [Vikulov G.Kh. Kliniko-immunologicheskaia kharakteristika gerpesvirusnykh infektsii u lits, podvergavshikhsia vozdeistviiu radiatsionnogo faktora v otdalennom posle oblucheniia periode. Avtoref. dis. . kand. med. nauk. M., 2009 (in Russ.)].
10. Викулов Г.Х. Клинические особенности и возможности современной иммунотерапии и потенцирования этиотропного лечения оролабиального герпеса // Справочник поликлинического врача. - 2018; 5; 39-44 [Vikulov G.Kh. Clinical aspects and the approaches of modern immunotherapy and potentiation of etiotropic treatment of orolabial herpes // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. - 2018; 5; 39-44 (in Russ.)].
11. Викулов Г.Х. Иммунологические аспекты герпесвирусных инфекций. Инструменты для практикующих врачей // Клин. дерматол. и венерол. - 2015; 5: 104-14 [Vikulov G.Kh. Immunological Aspects of Herpesvirus Infections // Klin. dermatol. i venerol. - 2015; 5: 104-14 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/ klinderma2015145104-114.
12. Халдин А.А. Международная конференция по герпесвирусным инфек¬циям: междисциплинарные аспекты. Устный доклад. Сочи, 2016 [Khaldin A.A. Mezhdunarodnaia konferentsiia po gerpesvirusnym infektsiiam: mezhdistsiplinarnye aspekty. Ustnyi doklad. Sochi, 2016 (in Russ.)].
13. Jie Zhang, Huan Liu, Bin Wei. Immune response of T cells during herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2017; 18 (4): 277-88. DOI: 10.1631/jzus.B1600460.
14. European guideline for the management of genital herpes, IUSTI 2010, 2017.
15. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих / М., 2014 [Klinicheskie rekomendatsii. Akusherstvo i ginekologiya. 4-e izd. Pod red. V.N. Serova, G.T. Sukhikh / M., 2014 (in Russ.)].
16. Клинические рекомендации. Простой герпес у взрослых. Национальное научное общество инфекционистов (ННОИ) / М., 2014 [Klinicheskie rekomendatsii. Prostoi gerpes u vzroslykh. Natsional'noe nauchnoe obshchestvo infektsionistov (NNOI) / M., 2014 (in Russ.)].
17. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи взрослым больным простым герпесом. Международная ассоциация специалистов по инфекционным болезням (МАСОИ) / М., 2016 [Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya) okazaniya meditsinskoi pomoshchi vzroslym bol'nym prostym gerpesom. Mezhdunarodnaya assotsiatsiya spetsialistov po infektsionnym boleznyam (MASOI) (in Russ.)].
18. Булгакова В.А. К вопросу применения иммуномодуляторов в лечении и профилактике респираторных вирусных инфекций у детей // Мед. совет. - 2016; 17: 56-61 [Bulgakova V.A. On issue of immune modulators application in therapy and prevention of respiratory viral infections in children // Med. sovet. - 2016; 17: 56-61 (in Russ.)].
19. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы // Тер. арх. - 2013; 85 (11): 100-8 [Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V. Immunotherapy for infectious diseases: challenges and prospects // Ter. arkh. - 2013; 100-8 (in Russ.)].
20. Викулов Г.Х., Шульженко А.Е., Тутушкина Т.В. Герпетические инфекции у человека: настоящее и будущее // Трудный пациент. - 2003; 1 (4): 6-15 [Vikulov G.Kh., Shul'zhenko A.E., Tutushkina T.V. Gerpeticheskie infektsii u cheloveka: nastoyashchee i budushchee // Trudnyi patsient. - 2003; 1 (4): 6-15 (in Russ.)].
21. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., Наровлянский А.Н. и др. Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции // Цитокины и воспаление. - 2005; 4 (2)6 59-65 [Tutushkina T.V., Shul'zhenko A.E., Narovlyanskii A.N. i dr. Kagocel treatment of patients with recurrent genital herpes infection // Tsitokiny i vospalenie. - 2005; 4 (2)6 59-65 (in Russ.)].
22. Гуськова Т.А., Бабаченко И.В., Боровская Т.Г. и др. Кагоцел в педиа¬трии. К вопросу о репродуктивной безопасности / М.: МИА, 2018 [Gus'kova T.A., Babachenko I.V., Borovskaya T.G. i dr. Kagotsel v pediatrii. K voprosu o reproduktivnoi bezopasnosti / M.: MIA, 2018 (in Russ.)].
23. Верлан Н.В. Использование интерферонов: иммунологические и кли¬нические аспекты // Цитокины и воспаление. - 2016; 15 (1): 12-21 [Verlan N.V. Use of interferons: immunological and clinical aspects // Tsitokiny i vospalenie. - 2016; 15 (1): 12-21 (in Russ.)].
24. Treating Infectious Diseases in a Microbial World: Report of Two Workshops on Novel Antimicrobial Therapeutics Committee on New Directions in the Study of Antimicrobial Therapeutics: New Classes of Antimicrobials, National Academy of Sciences, USA, 2006.
25. Кагоцел®. Инструкция по медицинскому применению [Кадосе1®. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu (in Russ.)]. Источник/Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=91c34441-e4a8-4d50- b1bd-03a3bc8e3523&t=
26. Валвир. Инструкция по медицинскому применению [Valvir. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu (in Russ.)]. Источник/Available at: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7c0a88cd-5fb7-4691-a04d- 3128f0df7a48&t
COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY OF HERPES SIMPLEX
G. Vikulov1, 2, PhD, MD; S. Voznesenskiy2, PhD, MD, Associate Professor
1Scientific Information Center for Prevention and Treatment of Viral Infections, Moscow
2Peoples Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow
The article describes the current aspects of epidemiology and treatment of herpes simplex. Results of non intervention scientific research combination therapy herpes simplex amoung adult patients are described. The advantages of antiviral herpes simplex therapy with inclusion of Kagocel are demonstrated.
Key words: infection diseases, herpes, herpes simplex, orolabial herpes, cold sores, oral ulcers, treatment of herpes, antiviral therapy, immunotherapy of herpes, combination therapy of herpes simplex, Kagocel, Valaciclovir.
For citation: Vikulov G., Voznesenskiy S. Combination antiviral therapy of herpes simplex // Vrach. - 2019; 30 (5): 27-34. https://doi.org/10.29296/25877305-2019- 05-05
