Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой \"NVR/TKI\" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
1 капс.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
нилотиниб гидрохлорида моногидрат 220.6 мг.
что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг.
Состав чернил: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол вода очищенная, лецитин (Е322), антивспенивающее вещество ДС1510.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации.Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.
Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро - в течение первых 3 месяцев терапии (медиана - 2.8 мес) - и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmax препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.
Распределение
Соотношение \"кровь-плазма\" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.
Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Css отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении.
Метаболизм
У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение
После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.
Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
Показания
-лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб. Режим дозирования
Тасигну следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 ч после еды. После применения Тасигны принимать пищу можно не ранее, чем через 1 час.
Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
В случае пропуска очередной дозы, не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигны.
Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов
1. Отменить Тасигну и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл;При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию Тасигной следует прервать.
2. Возобновить лечение Тасигной в течение 2 недель в дозе, применявшейся до прерывания терапии;
3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигны до 400 мг 1 раз/сут.
После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 400 мг 2 раза/ сут.
При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу Тасигны рекомендуется снизить до 400 мг/сут.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.
Не имеется данных о применении препарата Тасигна у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН , с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).
Побочное действие
Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением препарата, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.
Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100 1/1000
Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна -тромбоцитемия, лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови. В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.
Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром \"сухого\" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%), часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; часто - повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%), часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%), часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.
Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF свыше 500 мсек наблюдались у менее 1% пациентов, принимающих препарат Тасигна. Преходящих или продолжительных эпизодов аритмии типа \"пируэт\" не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось у 3% и 1% пациента соответственно.
Противопоказания
-беременность; -период лактации (грудного вскармливания); -детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют); -повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QTcF, (интервал QT, корректированный по Fridericia ) на ЭКГ (у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QTcF, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QTcF, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (в состав препарата входит лактоза), при печеночной недостаточности.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Тасигной пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует использовать надежные способы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.
Особые указания
Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.
Поскольку при применении Тасигны возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
О передозировке препарата не сообщалось. В случае передозировки Тасигны необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны, могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.
Следует также избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермента CYP3A4.
Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении Тасигны с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации препарата.
Следует избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.
При необходимости, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.
