Ռեզերպին

Գիտական բժշկության մեջ ռեզերպինի կիրառման առաջին տարիներին դեղի հետ մեծ հույսեր էին կապվում' այն դիտելով որպես գերճնշումսւյին հիվանդությունն արմատապես բուժող միջոց: Թեպետ այս հույսերր մասամբ արդարացան, ռեզերպինն այժմ էլ կիրառվում է որպես հակագերճնշումային դեղ, րնդ որում, հաճախ նշանակվում է այլ հակագերճնշումային դեղերի հետ համակցված (Adelphan, Brinerdin և այլն):

Ռեզերպինի ազդեցության հիմնական մեխանիզմներից է տարբեր օրգաններում և հյուսվածքներում, այդ թվում' մակերիկամների միջուկային շերտում, սրտամկանում և ուղեղում կատեխոլամինների և 5- հիդրօքսիտրիպտամինի (սերոտոնին) պաշարները հյուծող ունակությունր: Հյուսվածքներում կատեխոլամինների պարունակության էական նվազում է ի հայտ գալիս ռեզերպինի ներմուծումից 1 ժամ անց և 24 ժամ հետո հասնում առավելագույն մեծության:

Հատուկ նշանակություն ունի ադրենաբնույթ, դոֆամինաբնույթ և սերոտոնինաբնույթ նեյրոններում ռեզերպինի' համապատասխան միջնորդանյութի (մեդիատորի) պաշարներր նվազեցնելու ունակությունր, ընդ որում, ադրենաբնույթ նեյրոններում նորադրենալինի պաշարների հյուծումր ռեզերպինի հակագերճնշումային ազդեցության կարևոր մեխանիզմներից մեկն է: Ավելի հավանական է, որ ռեզերպինն առաջացնում է նախասինապսային նյարդային վերջույթների բշտիկներից կատեխոլամինների արագացված ձերբազատում, որի արդյունքում դրանք ՄԱՕ ֆերմենտի մասնակցությամբ ապակտիվացվում են, դրանց նետումը դեպի սինապսային ճեղք նվազում է ե ադրենընկալիչների վրա ազդեցությունը' թուլանում:

Ադրենաբնույթ բշտիկների վրա ռեզերպինի ազդեցությունը անդարձելի է. շատ օրերի ընթացքում ռեզերպինը դրանց հետ կապված է մնում: Գործնականում կարևոր է այն, որ ռեզերպինի միայն շատ մեծ դեղաչափերն են ունակ առաջացնելու կատեխոլամինների պաշարների լրիվ հյուծում, մինչդեռ փոքր դեղաչափերը ընկճում են նյարդաթելով գրգռափոխանցումը' նյարդավերջույթներում կատեխոլամինների պաշարների նվազման աստիճանին համապատասխան:

Դրա հետ մեկտեղ ռեզերպինի հակագերճնշումային ազդեցություններում, հավանաբար, որոշակի դեր ունի ԿՆՀ-ի վրա նրա ազդեցությունը, քանի որ դրանք զգալիորեն նման են կենտրոնապես ազդող հակագերճնշումային դեղերի ազդեցությանը (մեթիլդոպա և այլն), առավել ևս, որ ռեզերպինը առաջացնում է ոչ միայն ուղեղային հյուսվածքում կատեխոլամինների պաշարների հյուծում, այլ թողնում է նաև հանգստացնող (սեդատիվ) ազդեցություն, հրահրում անկումայնություն (դեպրեսիա) և պարկինսոնիզմի ախտանիշներ:
Ուշադրության է արժանի այն, որ ռեզերպինի տևական կիրառման ժամանակ զարգանում է կատեխոլամինների (նորադրենալին) նկատմամբ բարձրազգայնություն, որն, ըստ էության, պայմանավորված է հետսինապսային ադրենընկալիչների զգայնության համակշռային բարձրացմամբ:

 Այս փոփոխությունը պետք է դիտվի որպես համակշռսւյին- հարմարողական դրսևորում, որն րնդհանրապես բնորոշ է միջնորդանյութի ֆունկցիայի տևական ընկճմանը (դեղաբանական դեներվացիա), տվյալ դեպքում' նորաղրենալինի, ընդ որում, կատեխոլամինների նկաւոմամլւ զգայնության բարձրացումն ուղեկցվում է ներգործուն բջիջներում Ca2+ խտության բարձրացմամբ:

Ռեզերպինի ազդեցության մեխանիզմների վերոգրյալ տվյալները հաստատվում են նաև այն հանգամանքով, որ անուղղակի ներգործող սիմպաթախթանիչների ազդեցությունները ուժեղանում են միայն դրա ազդեցության սկզբում, իսկ հետո թուլանում են:
Ռեզերպինը չի դրսևորում ադրենապաշարիչ հատկություններ' ըստ էության, համարվելով սիմպաթալույծ՛ դեղ: Սակայն նրան բնորոշ են նաև որոշ պարասիմպաթախթսւնիչ ազդեցություններ (դիաստոլայի երկարացումով հազվասրտություն, ստամոքսաաղիքային համակարգի օրգանների կծկողականության ուժեղացում, ստամոքսում աղաթթվի ներզատման ուժեղացում, միոզ):

Ռեզերպինի գլխավոր դեղաբանական ազդեցություններից է նրա հակագերճնշումային ազդեցությունը: Ռեզերպինի մեծ դեղաչափերի հարմարսողական ներմուծումից հետո հնարավոր կարճատե սիմպաթախթանիչ ազդեցությունը, իսկ սովորական դեղաչափերի ներմուծումից հետո հակագերճնշումային ազդեցությունը զարգանում է դանդաղ' 2-3 ժամ անց, և Զճ-ն առավելագույն իջեցում տեղի է ունենամ ներմուծման այս ձևից 12-18 ժամ անց և հաճախ համակցվում է հազվասրտության զարգացման հետ:

Ռեզերպինն առաջացնում է նաև սրաի արտամղման փոքրացում և ԸԾԱԴ-ն (ընդհանուր ծայրամասային անոթային դիմադրություն) նվազում, ինչը հատկապես հստակ դրսևորվում է մաշկի անոթների վրա (մաշկի անոթների արյունահոսքի արագության մեծացում), բազմաթիվ պրեսոր ռեֆլեքսների ընկճում, որն ապացուցվել է նաև կենդանիների վրա կատարված փորձերում (հատած թափառոդ նյարդի կենտրոնական վերջավորության դրդում, քներակի խցանում և այլն): ԶՃ-ը իջևցնելուն զուգահեռ ռեզերպինը նվազեցնում է նաև ուղեղային անոթների լարվածությունը, սակայն ուղեղային արյունահոսքը չի փոփախում:

 Ուղղակեցվածքային թերճնշումը (օրթոստատիկ հիպոտենգիա) ռեցերպինի ազդեցության պայմաններում թույլ է արտահայտված, քանի որ այն առաջին հերթին իջեցնում է զարկերակների, իսկ հետո' ավելի պակաս չափով երակների լարվածությունը: Այսուհանդերձ, ռեզերպինի սիստեմատիկաբար ընդունումը չի կանխարգելում գերճնշումային կրիզի զարգացումր:

Գործնական առումով բացի հակագերճնշումային ազդեցությունից կարևոր են նաև դեղի մյուս, այդ թվում' կողմնակի ազդեցությունները.
1.Հանգստացնող ազդեցություն: Որոշ հիվանդների մոտ ռեզերպինի անգամ փոքր դեղաչափերը (օրը' 0.25 մգ) կարող են առաջ բերել արտահայտված հանգստացնող ազդեցություն, ինչպես նաև դեպրեսիա, գիշերային մղձավանջներ, սարսափեցնող երազատեսություններ և նույնիսկ ինքնասպանության վարձեր (R. M. Quetsch et al., 1959):
Հատկապես այս ազդեցության հետ կապված' ռեզերպինը չի կարելի նշանակել անամնեզում դեպրեսիայի էպիզոդներ ունեցող հիվանդներին: Բնական է, որ նման ազդեցությունների զարգացման դեպքում ռեզերպինի օգտագործումը պետք է դադարեցվի:

Հաճախ ռեզերպինի կենտրոնական ազդեցությունը դրսևորվում է քնկոտությամբ, մտավոր աշխատունակության իջեցումով, տրամադրության վատացմամբ: Այն դեպքերում, երբ ռեզերպինը նշանակվում է մեծ դեղաչափերով, հնարավոր է Պարկինսոնի համախտանիշի զարգացումը, որը պայմանավորված է գլխուղեղի արտաբրգային կառուցվածքներում (extrapyramidal system) դոպամինի պաշարների հյուծմամբ: Այս կապակցությամբ նպատակահարմար չէ ռեզերպինը նշանակել արտաբրգային (էքստրապիրամիդալ) համակարգի խանգարումներով հիվանդներին:

2.Ռեզերպինր նպաստում է օրգանիզմում Na+-ի և ջրի կուտակմանր' մեծացնելով արտաբջջային հեղուկի քանակը (նման ազդեցության բացահայտման ամենահասարակ մեթոդը մարմնի քաշի որոշումն է): Ռեզերպինի այս ազդեցությամբ էլ հիմնավորվում է միզամուղների հետ նրան համակցելու նպատակահարմարությունը:

3.Ռեզերպինի բավականին լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է ստամոքսի և աղիների վրա նրա ներգործությունը, այն ուժեղացնում է գալարակծկումները և բարձրացնում ստամոքսի և աղիների հարթ մկանների լարվածությունը, որը կլինիկորեն դրսևորվում է փորկապությամբ կամ փորլուծությամբ, ինչպես նաև խթանում է ստամոքսում ներզատումը: Ստամոքսահյութի ներզատման և թթվայնության բարձրացումը պայմանավորված է հիստամինի ձերբազատման պրոցեսների մեջ ներառված կենտրոնական վագուսային մեխանիզմով:

Այս ազդեցության հետևանքով ոեցերպինն ունակ է սրացնելու խոցային հիվանդությունը, առաջ բերելու խոցային արյունահոսություններ: Սրա հետ մեկտեղ, ռեզերպինի խոցածին (ուլցերոգեն) ազդեցությունը ներքին ընդունման փոքր դեղաչափերի դեպքում ավելի հազվադեպ է դիտվում, քան հարմարսողական ներմուծման դեպքում: Չի բացառվում, որ ստամոքսաաղիքային համակարգի վրա ռեզերպինի ազդեցության մեջ էական դեր ունի նաև հիստամինը, որի ձերբազատումը ռեզերպինի ազդեցության ներքո բարձրանում է:

Ռեզերպինի համեմատաբար հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են նաև ստամոքսի ցավերր: Սակայն այդ ցավերը (հավասարազոր Է փորլուծության դեպքերին) ոչ միշտ են հանդիսանում ստամոքսում խոցի զարգացման հետևանք և հեշտությամբ վերացվում են խոլինալույծ դեղերի օգնությամբ: Այսուհանդերձ, այս հիվանդների մոտ ռեզերպինի խոցածին ազդեցության դրսևորման հնարավորությունը պետք Է մանրամասն հետազոտվի:

4.    Ռեզերպինը կարող Է առաջացնել բերանում չորություն կամ առատ թքարտադրություն, ախորժակի բարձրացում և դրա հետ կապված' մարմնի քաշի աճ: Ավելի հազվադեպ զարգսւնամ են սրտխառնոց, փսխում:

5.    Դեղը բարդ ազդեցություն է թողնում ներզատային համակարգի վրա: Այս ազդեցությունների կլինիկական նշանակությունը քիչ է ուսումնասիրված, սակայն դրանք չեն կարող հաշվի չառնվել գերճնշմամբ տառապողների րուժմսւն ժամանակ (պրոլակտինի ձերբազատման մեծացում, թիրօքսինի, գոնադոտրոպինի, էստրոգենների, ԱԿՏՀփ, այդ թվում նաև սթրեսահարույց ԱԿՏՀ-ի ձերբազատման ընկճում): Անհասկանալի է' կապվա՞ծ է արդյոք երկար ժամանակով ռեզերպին կիրառած տղամարդկանց սեռական անկարողությունը գոնադոտրոպինի ձերբազատման ընկճման հետ:

Որոշ հետւսզոտողներ ռեզերպինի' պրոլակտինի արտադրությունը խթանելու ունա¬կությամբ փորձում են հիմնավորել դրա քաղցկեղածին (կանցերոգեն) ազդեցության վարկւսծր: Սակայն մինչ այժմ ռեզերպինի քաղցկեղածին ազդեցությունը լիովին չի ապացուցվել: Կրագեղձի քաղցկեղի զարգացման հնարավորությունը ռեզերպինի տևական կիրառման ժամանակ մի քանի տարի շարունակ լայնորեն քննարկվում է, և այս առիթով կան փոխբացաոող կարծիքներ (Մ.Ն.Գ. Դյուքս, 1983):

ԱՄՆ-ում, Անզլիայում ե Ֆինլանդիայով անցկացված հետահայաց հետազոտությունների տվյալներով (Boston Collaborative Drug Surveillance Program, 1974) հաստատվել է, որ կանանց մոտ ռեզերպինի տևական կիրառումդ հանգեցնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքերի եռապատիկ աճին: Առկա են նաև ռեզերպինի քաղցկեղահարույց ունակությունը չհաստատած հետազոտությունների տվյալներ: Որոշ հեղինակների կարծիքով, ռեզերպինի տևական կիրառման ժամանակ մաստոպատիայի քաղցկեղային փոխակերպման և կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման մասին տվյալները չափազանցված են (Ե.Բ. էրինա, 1979): Առնետների վրա կատարված փորձերում ռեզերպինր խթանում էր կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացումը, սակայն այլ տվյալներով' ռեզերպինի քաղցկեղահարույց ունակության մասին պատկերացումները անհիմն են (Ն.Ա. Տիխոնով, 1979)

6.    Ռեզերպինը հիստամինի ձերբազատման հետևանքով նպաստում է լորձաթաղանթի, շաղկապենու գերարյունության զարգացմանը, քթի լորձաթաղանթի այտուցին (խցանված քթի զգացողություն) և խթանված ներզատմանը,բրոնխային ասթմայի սրացմանը, որի ժամանակ հնարավոր է բրոնխակծկանքի զարգացում:

7. Ռեզերպին ընդունող հիվանդների վիրահատության ժամանակ խորանամ է արյունահոսությունների վտանգը, որի աոնչությամբ նպատակահարմար է վիրահատությունից երկու շաբաթ առաջ դեղի օգտագործումը դադարեցնել:

       8. Ռեզերպին ստացող, պսակային սկլերոզով հիվանդների շրջանում կրծքային հեղձուկի նոպաների հաճախացում և դեղի «կորոնարոնեգատիվ» ազդեցություն է նշվել որոշ բժիշկների կողմից, սակայն ռեզերպինի՝ կրծքային հեղձուկի նոպաները հաճախականացնող հատկության մասին տվյալներր են հաստատվել Բ.Ե. Վոտչալի (1965) կողմից անցկացված հետազոտությունների ընթացքում:

Հետագայում և այլ բժիշկներ հաստատեցին, որ ռեզերպինի ճիշտ կիրառման դեպքում կրծքային հեղձակի նոպաների հաճախությունը փոքրանում է, հատկապես Զճ-ն դանդաղ (ոչ արագ' կրծքային հեղձուկի կամ սրտամ՛կանի ինֆարկտի զարգացման համար    պայմաններ    ստեղծող)    իջեցման    ժամանակ,
հետծանրաբեռնվածաթյան իջեցման, սրտի ռիթմի դանդաղեցման և սրտամկանի թթվածնային պահանջարկի համապատասխան նվազմամզ սրտում կատեխոլամինների պաշարների հյուծման արդյունքում: Չնայած որ այս հարցր վերջնականապես լուծված չէ, առաջարկվում է ռեզերպին չնշանակել պսակային սկլերոզով տառապող հիվանդներին:
Ֆարմակոկինետիկան:

Ռեզերպինը լավ է ներծծվում ստամոքսաաղիքա¬յին համակարգում (ներմուծված դեղաչափի մինչև 40%-ը), ընդ որում, ներքին ընդունումից հետո պլազմայում առավելագույն խտությունը դրսևորվում է 2-3 ժամ հետո: Կիսադուրսբերման փուլը հավասար է մոտ 4,5-250 ժամի: Գլխավոր նյութափոխանակային արգասիքներն են մեթիլռեզերպատն ու տրիմեթօքսիբենզոյաթթուն, որոնք, կապվելով գլյուկուրոնաթթվի և ծծմբաթթվի հետ, դանդաղ, հատկապես երիկամային անբավարարության ժամանակ, օրգանիզմից հեռացվում են մեզով և կղանքով: Ներերակային ուղիով ներմուծված ռեզերպինի ազդեցությունն ի հայտ է գափս 1,5-3 ժամ անց: Ներքին ընդունումից հետո դեղի բուժիչ ազդեցությունը զարգանում է 3-4 շաբաթ անց, իսկ կիրառման դադարից հետո ազդեցությունը պահպանվում է 2-4 շաբաթվա ընթացքում:

Ռեզերպինի' որպես հակագերճնշումային դեղի րնտրության հիմնավորումը և նրա ազդեցության արդյունավետության աստիճանի գնահատման չափանիշները: Հաշվի առնելով դեղի ազդեցության ֆարմակոդինամիկ առանձնահատկությունները' ռեզերպինն ավելի նպատակահարմար է նշանակել գերճնշումային հիվանդության այնպիսի կլինիկաախտածնական ձևերի ժամանակ, որոնք ուղեկցվում են սրտի արտամղման մեծացմամբ, ԸԾԱԴ-ն բարձրացմամբ և հաճախասրտությամբ:

Արտաբջջային հեղուկի ծավալի մեծացման պատճառով (օրգանիզմում ջրի կուտակում) ռեզերպինի նշանակումը մենաբուժության ձևով պակաս արդյունավետ է և նպատակահարմար չէ: Գերճնշումային հիվանդության այս ձևերի դեպքում դեղի նշանակումը պետք է համակցվի միզամուղների նշանակման հետ, ընդ որում, ռեզերպինի ցածր արդյունավետության դեպքում պետք չէ փորձել ուժեղացնել ազդեցությունը դեղաչափը մեծացնելով, քանի որ դա կարող է հանգեցնելNa+-ի և ջրի ավելի շատ կուտակմանը:

Ռեզերպինը' որպես հակագերճնշումային դեղ, պետք է նշանակել  գերճնշումային հիվանդության վաղ փուլերում: Թեթև ձևերի դեպքում ռեզերպինր նշանակվում է փոքր դեղաչափերով (0.05-0.1 մգ, օրը'. 2-3 անգամ, ուտելուց հետո), բայց երբեմն անհրաժեշտ է լինում դեղաչափերը մեծացնել, սակայն դա պետք է կատարել աստիճանաբար' գտնելով անհատական օպտիմալ դեղաչափր: Այլ դեպքերում բուժիչ ազդեցության հասնելուց հետո ռեզերպինի դեղաչափն աստիճանաբար փոքրացնում են' մինչև արդյունավետ պահպանողական դեղաչափը:

Ըստ էության, տևական կիրառման նկատառումով ռեզերպինի արդյունավետ պահպանողական դեղաչափի որոշումը արդյունավետ բուժիչ դեղաչափը որոշելուց ոչ պակաս բարդ խնդիր է: Ռեզերպինի հետազդեցությունը տևում է մոտ 14-16 օր, հետևաբար, դեղաչափի յուրաքանչյուր նոր փոքրացում պետք է իրականանա դեղի նախորդ դեղաչափի ազդեցությունը հաշվի առնելով, այսինքն' 14-16 օրից ոչ շուտ:

Ռեզերպինի օրական պահպանողական դեղաչափը սովորաբար կազմում է 0.05-0.1 մգ և տարբերվում է անհատական մեծ տատանողականությամբ: Հազվադեպ այն գերազանցում է 0.1 մգ-ը: Բոլոր դեպքերում ռեզերպինի նշանակման ժամանակ պետք է խուսափել 0.5 մգ-ը գերազանցող դեղաչափերի ներմուծումից, քանի որ հնարավոր է դեպրեսիայի զարգացումը: Եթե ռեզերպինի օգտագործումից 10-14 օր անց թերճնշումային ազդեցություն չի առաջանում, դեղի կիրառումր դադարեցվում է: Ռեզերպինի թերի արդյունավետության դեպքում կողմնակի ազդեցություններից խուսափելու համար նպատակահարմար է ոչ թե նրա դեղաչափը մեծացնել, որր միանգամայն հնարավոր է, քանի որ բարձրագույն միանվագ և օրական դեղաչափերը հավասար են համապատասխանաբար 2 մգ-ի և 10 մգ-ի, այլ անցնել ռեզերպինի և նրա թերճնշումային ազդեցությունը պոտենցող այլ դեղերի, օրինակ' միզամուղների հետ համակցված կիրառմանը:

Հավանաբար, հենց այդ պատճառով, անգամ գերճնշումային հիվանդու¬թյան ծանր ձևերի ժամանակ, ռեզերպինը պատրաստի համակցված դեղաձևերով ի հայտ է բերում մեծ ակտիվություն, թեպետ դրանց կազմում ռեզերպինի դեղաչափը, որպես կանոն, չի գերազանցում 0.1 մգ-ր. Բրիներդին (Brinerdin) ֊ 0.0001 գ ռեզերպին, 0.005 գ դիհիդբոէրգոկրիստին, 0.0005 գ կլոպամիդ (բրինալդիքս) (դիհիդրոէրգոկրիստինը α-ադրենապաշարիչ է, կլոպամիդը' սալուրետիկ), նշանակվում է օրը 1-6 անգամ 1 դրաժեից, Ադելֆան (Adelphan) ֊ 0.0001 գ ռեզերպին և դիհիդրալազին (ծայրամասային անոթալայնիչ)' 0.01 գ, նշանակվում է օրը 3 անգամ 1-2 դեղահատից, Ադելֆան-էզիդրեքս (Adelphan-Esidrex) - 0.0001 գ ռեզերպին, 0.01 գ դիհիդրալազին և 0.01 գ հիդրոքլորոթիազիդ, Ադելֆան-էզիդրեքս-K (Adelphan-Esidrex-K)- ի տարբերություն ադելֆան-էզիդրեքսի, պարունակում է նաև
0.6 գ կալիումի քլորիդ (ավելացված է հիդրոքլորթիազիդով հարուցվող հնարավոր թերկալիումարյունությունը կանխելու համար), Տրիրեզիդ-K (Trirezid-K) - իր կազմով նման է ադելֆան-էզիդրեքսին, բայց ի տարբերություն վերջինի՝ պարունակում է ոչ թե 0.6 գ, այլ 0.35 գ կալիումի քլորիդ;

Ռեզերպին նշանակելիս չպետք է ակնկալել (չպետք է նաև շտապողական եզրակացություն անել արդյունավետության մասին) թերճնշումային ազդեցության արագ զարգացում: Նրա առաջին ազդեցությունները դրսևորվում են ընդունման սկզբից 5-10 օր հետո:
Գերճնշումային    հիվանդության    ժամանակ ռեզերպինի
արդյունավետության գնահատման չափանիշներն են. 1. Աիստոլային և դիաստոլային զարկերակային ճնշման իջեցումր, 2. Արտի կծկումների հաճախականության նվազումը, 3. ԸԾԱԴ-ն նվազումը, 4. Մեզի հետ կատեխոլամինների արտազատման նվազումը: