Ազդեցության մեխանիզմով գուանեթիդինը սիմպաթալույծ է, արաջացնամ է ադրենաբնույթ նյարդավերջույթներում նորադրենալինի պաշարների հյուծում, որի արդյունքում թուլանում կամ դադարում է նյարդային գրդռափոխանցումը (սիմպաթապլեգիա, կամ «դեղաբանական սիմպաթէկտոմիա»):
Գուանեթիդինի ազդեցության մեխանզմում հարսնաբերված Է մի առանձնահատկության. նորադրենալինի պաշարների հյուծմանը նախորդում Է նյարդավերջույթներից սինապսային ճեղքի մեջ նորադրենալինի ձերբազատումր, որի հետևանքով դրսևորվում է, թեպետ կարճատև (սռվորաբար ն/ե ներմուծամից հետո), սակայն երբեմն բավականին արտահայտված սիմպատոխթանիչ ազդեցության, որը ուղեկցվում է զարկերակային ճնշման կտրուկ բարձրացմամբ: Սովորական դեղաչափավորման ժամանակ զարկերակային ճնշման բարձրացում չի նկատվում, որը, հավանաբար, բացատրվում է նաև գուանեթիդինի հակագերճնշումային այլ մեխանիզմների միացմամբ' արյան մեջ դեղի դանդաղ ներծծման ժամանակ:
Հաստատվել է, որ գուանեթիդինը փոխադրվում է սիմպաթային նյարդի թաղանթի միջով և ներառվում այն վեզիկուլաների (բշտիկների) մեջ, որոնցում պահպանվում է նորադրենալինը' նրան դուրս մղելով պահատեղերից և առաջացնելով նրա պաշարների հյուծում: Գուանեթիդինի փոխադրումը սիմպաթային նյարդավերջույթների մեջ (գուանեթիդինի նեյրոնային գավթում) նման է տեղային անզգայացնող դեղերի փոխադրմանը, և գուանեթիդինի այդ կլանումը նյարդավերջույթներով նույնպես պաշարվում է կոկաինով, եռացիկլային հակադեպրեսանտներով (իմիպրամին, ամիտրիպտիլին), ֆենոտիազիններով, էֆեդրինով և այլ սիմպաթախթանիչ ամիններով, իսկ թիրամինը, ամֆետամինն ու ռեզերպինը պաշարում են նյարդավերջույթների վեզիկուլաներից գուանեթիդինի ձերբազատումը:
Խիստ կարևոր է, որ գուանեթիդինը առաջացնում է արտածին (էկզոգեն) սիմպաթախթանիչ ամինների գերճնշումային ազդեցությունների հանդեպ զգայունության բարձրացում' նրանց նեյրոնային զավթման ընկճման և կատեխոլամինների նկատմամբ էֆեկտոր բջիջների ընկալիչների զգայունության համակշռային բաձրացման (գուանեթիդինի տևական կիրառման ժամանակ) հետևանքով, համանման այն բանին, որը տեղի է ունենում վիրահատական սիմպաթէկտոմիայի ժամանակ: Սրանով հանդերձ, գուանեթիդինը ունակ է անմիջապես ազդելու հարթ մկանունքի և սրտամկանի վրա:
Ռեզերպինացված կենդանիների մոտ գուանեթիդինի սովորական դրական ինոտրոպ ազդեցությունը աղավաղվում և դառնում է բացասական: Նյարդւսմկանային սինապսներում գուանեթիդինը որոշ
մկանաթուլացնողների (միոռելաքսանտների) (d-տուբոկուրարին) նման ազդում է որպես հետսինապսային պաշարիչ, որով և բացատրվում է գուանեթիդին ընդունող հիվանդների մոտ մկանային թուլությունը:
Գուանեթիդինի հակագերճնշումային ազդեցությունը մասամբ կապված է վեգետատիվ հանգույցների պաշարման և ծայրամասային զարկերակների β-ադրենընկալիչների խթանման (Դ.Ա. Խարկևիչ, 1981), ինչպես նաև հազվասրտության հետևանքով սրտի արտամղման փոքրացման և տարողունակ անոթների թուլացման հետ, սակայն ԸԾԱԴ-ը այս դեպքում չի փոփոխվում: Գուանեթիդինի տևական կիրառման ժամանակ սրտային արտամղման մեծությունն օրգանիզմում Na+-ի և ջրի կուտակման և շրջանառող արյան ծավալի մեծացման հետևանքով կարող է վերադառնալ ելքային մակարդակի: Այս դեպքում գուանեթիդինի հակագերճնշումային ազդեցությունը թուլանում է, թեպետ դրա հանդեպ դիմակայունությունը կարող է աճել նաև նորադրենալինի պաշարների հյուծման հետ կապված, ընդ որում, գուանեթիդինի հանդեպ դիմակայունության բարձրացման դեպքում միզամուղները կարող են վերականգնել նրա ազդեցությունները:
Հարկ է նշել, որ գուանեթիդինի ազդեցության պայմաններում որովայնային զարկերակում և երիկամներում արյունահոսքր, ի տարբերություն սրտամկանի, ուղեղի և կմախքային մկանների արյունահոսքի, նվազում է: Երիկամներում արյունահոսքի նվազումով կարելի է բացատրել գուանեթիդինի տևական ներմուծման ժամանակ օրգանիզմում ջրի և Na+-ի կուտակում առաջացնելու նրա ունակությունր:
Ֆարմակոկինետիկա: Գուանեթիդինի կենսամատչելիությունը առանձնանամ է անկայունությամբ (ներմուծված դեղաչափի 3-50%-ը): Ստամոքսաաղիքային համակարգից արյան մեջ ներծծվում է համեմատաբար լավ' կախված պայմաններից, սակայն այս դեպքում կարող են էական տատանումներ լինել (ներմուծվող քանակի 50-ից մինչև 80%): Հեռացվում է օրգանիզմից դանդաղ, հիմնականում մեզով, ներքին ընդունումից 72 ժամ անց երիկամների միջոցով դուրս է բերվում դեղաչափի 30%-ը, իսկ 72%-ը' ն/ե ներմուծումից հետո:
Նյարդավերջույթներում գուանեթիդինի կուտակումը և այլ կառուցվածքներով դրա զավթումը տևական պրոցես է և շարունակվում է դրա կիսադուրսբերման ողջ փուլի ընթացքում (5 օր): Այսպես, գուանեթիդինի ամենօրյա ներմուծման դեպքում դեղաբանական սիմպաթէկտոմիան զարգանում է աստիճանաբար' մոտավորապես 1-2 շաբաթվա ընթացքում, և սկզբից թերճնշումային ազդեցությունը նկատվում է միայն առավոտյան ժամերին հիվանդի ուղղահայաց դիրքում: Սիմպաթալույծ ազդեցությունը շարունակվում է օրգանիզմ նրա ներմուծումը դադարեցնելուց հետո համեմատաբար երկար ժամանակ (1-2 շաբաթ):
Գուանեթիդինի օրական դեղաչափերը, որոնք անհրաժեշտ են զարկերակային ճնշման նշանակալի իջեցման համար, խիստ անհատական են: Օրգանիզմում գուանեթիդինի նյութափոխանակության գլխավոր արգասիքներն են' 2-(6-կարբօքսիհեքսիլամինո)
էթիլգուանեթիդինը և գուանեթիդին-Օ-օքսիդը, ընդ որում, երկուսն էլ ունեն հակագերճնշամա յին ազղեցություն, թեպետ' գուանեթիդինից 30 անգամ նվազ:
Կողմնակի ազդեցությունները: Հիմնական և հաճախակի ծանր կողնակի ազդեցությունն է երակների լարվածության իջեցմամբ և երակային արյաունահոսքի նվազմամբ պայմանավորված ուղղակեցվածքային կոլապսը:Ախտանշային պոստուրալ և ի պատասխան ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությանը զարգացող թերճնշում է նկատվում գուանեթիդինի օրական 25-50 մգից մեծ դեղաչափերի ներմուծման ժամանակ: Փոքր դեղաչափերի դեպքում ուղղակեցվածքային թերճնշումը խիստ արտահայտված չի լինում:
Գուանեթիդինի միջոցով զարկերակային գերճնշման ուժեղացված իջեցումը (օրինակ մեծ դեղաչափի միանվագ ներմուծման դեսւքամ կամ էլ դեղաչափն արագ մեծացնելիս) կարող է հանգեցնել դեպի սիրտ և ուղեղ արյունահոսքի վտանգավոր նվազեցման և, նույնիսկ, նպաստել ուղեղի իշեմիկ ինսուլտի զարգացմանը: Այդ պատճառով գուանեթիդինր պսակային անոթների հիվանդությամբ և ուղեղային անոթների սկլերոզու| հիվանդներին պետք է նշանակել զգուշորեն:
Սիմպաթային նյարդաթելերով գրգռափոխանցման դեղաբանական պաշարումը, որն ուղեկցվում Է ճնշընկալիչնհրի ռեակցիայի ընկճումով և կանգնած դիրքում երակային հունում արյան պահեստավորումով, ուղեկցվող պոստուրալ թերճնշման զարգացման հիմնական մեխսւնիզմն է , որր կարող է առաջացնել գուանեթիդինը:
Այս դեղի ընդունման ժամանակ հնարավոր ուղղակեցվածքային կոլապսը կարող Է լինել ոչ միայն դեղաչափման աննպատակահարմար ռեժիմ , այլ նաև ջերմաստիճանի կտրուկ փոփոխման, ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության, ոգելից խմիչքների հետ գուանեթիդինի ազդեցության ինտերֆերենցիայի արդյունք: Գուանեթիդինով հրահրվող պոստուրալ թերճնշումը ավելի արտահայտված Է առավոտյան ժամերին, երբ հիվանդն անցնում Է ուղղահայաց դիրքի: Պոստուրալ թերճնշման զարգացմանր նախորդում Է առավոտյան ժամերին զարկերակային ճնշման կտրուկ իջեցումը` գուանեթիդինի ընդունման առաջին իսկ օրերին:
Գուանեթիդինը նվազեցնում Է սրտամկանում կատեխոլամինների պաշարները և իջեցնում սրտամկանի կծկողականությունը: Կապված սրտային արտամղման փոքրացման և հազվասրտության զարգացման հետ` սրտամկանի նվազ ֆունկցիոնալ ռեզերվով հիվանդների մոտ կարող Է զարգանալ կամ խորանալ սրտային անբավարարությունը:
Հիվանդների 25-26%-ի մոտ գուանեթիդինը կարող Է առաջացնել սեռական ֆունկցիայի խանգարում (առանց պոտենցիան կորցնելու` սերմնաժայթքման ֆունկցիայի անբավարարություն) (Մ.Ն.Գ.Դյուքս, 1983): Գուանեթիդինից հրահրվող այլ կողմնակի ազդեցություներից պետք Է նշել հետևյալները. աղիքների պերիստալտիկայի ուժեղացման հետևանքով փորլուծություն (սիմպաթային ակտիվության ընկճում), երբեմն` լուսավախություն, ակոմոդացիայի սպազմ, ցավ հարականջային թքագեղձում, գլխապտույտ, սրտխառնոց, փսխում:
Տևական կիրառման ժամանակ գուանեթիդինը առաջացնում Է օրգանիզմում N+-ի և ջրի կուտակում` նպաստելով սրտային անբավարարություն ընթացքի ծանրացմանը և հակազերճնշումային ազդեցության նվազեցմանը: Այս կողմնակի ազդեցությունը կարելի Է կանխել ե վերացնել սալուրետիկների օգնությամբ:
Գուանեթիդինի կիրառումը որոշ դեպքերում սպառնում Է հիվանդի կյանքին.
1.Գուանեթիդինով հրահրվող սիմպաթային դեղաբանական նյարդազերծման պայմաններում ուղղակի ազդեցությամբ ադրենախթանիչների (նորադրենալին, մեզատոն և այլն) հանդեպ համապատասխան ադրենընկալիչների զգայնությունը համակշռորեն բարձրանում Է, որի շնորհիվ սիմպաթախթանիչները կարող են կտրուկ րարձրացնել գուանեթիդին ստացող հիվանդների զարկերակային ճնշումը: Գուանեթիդինի նշանակումը վտանգավոր Է նաև ֆեոքրոմոցիտոմայով հիվանդների համար, քանի որ այս հիվանդության ժամանակ տեղի Է ունենում մակերիկամներից կատեխոլամինների ձերբազատում, որը գուանեթիդինի ազդեցության ներքո (ադրենընկալիչների զգայնության բարձրացում) կարող Է հանգեցնել գերճնշումային կրիզի զարգացման:
Գուանեթիդինը երկար ստացող հիվանդների մոտ ադրենաբնույթ նյարդավերջույթներում կատեխոլամինների պաշարների հյուծման հետևան¬քով իջնում Է անուղղակի ադրենախթանիչների (մետարամինոլ և այլն) նկատմամբ զգայնությունը: Այս հիվանդներին անուղղակի ազդեցության ադրենախթանիչներ նշանակելու անհրաժեշտության դեպքերում (օրինակ` զարկերակային ճնշման կտրուկ անկման ժամանակ) դրանք անարդյունավետ են:
2. Միաժամանակ գուանեթիդին և եոացիկլային հակադեպրեսանտներ ստացող հիվանդների մոտ գուանեթիդինի հակագերճնշումային ազդեցությունը թուլանում է: Իմիպրամինը, ամիտրիպտիլինը և այլ եոացիկլային հակադեպրեսանտները խոչընդոտում են ադրենաբնույթ նյարդավերջույթների մեջ գուանեթիդինի մուտքը, որի արդյունքում զարկերակային ճնշումը կարող է կտրուկ բարձրանալ:
Նման բարձրացման սխալ մեկնաբանությունը նպաստում է գուանեթիդինի դեղաչափը չհիմնավորված բարձրացնելուն: Այս պայմաններում եռացիկլային հակադեպրեսանտների ընդունման դադարի ժամանակ գուանեթինի ըրնտրված դեղաչափը դառնում է շատ մեծ, ինչն արտահայտվում է խորը թերճնշման կամ սիբտ-անոթային կոլապսի զարգացմամբ:
Գուանեթիդինի նշանակման հակացուցումները: Գուանեթիդինը հակացուցված է սրտամկանի ինֆարկտի, ուղեղային անոթների արտահայտված աթերոսկլերոզի, ուղեղային արյան շրջանառության սուր խանգարումների, թերճնշման, երիկամային անբավարարության, ֆեոքրոմոցիտոմայի ժամանակ:
ՄԱՕ-ի արգելակիչներ ստացող հիվանդները գուանեթիդին ստանալուց առաջ պետք Է ՄԱՕ-ի արգելակիչների ընդունման երկշաբաթյա ընդմիջում անեն:
Գերճնշումային հիվանդության ժամանակ գուանեթիդինի դեղաչափավորման ռեժիմը և դրա արդյունավետության աստիճանի գնահատման չափանիշները: Գուանեթիդինն արդյունավետ Է գերճնշումային հիվանդության տարբեր շրջաններում, այդ թվում նաև բարձր ու կայունորեն պահպանվող զարկերակային գերճնշման ձևերի ժամանակ: Քանի որ գուանեթիդինի թերճնշումային ազդեցությունը պայմանավորված Է մի քանի մեխանիզմներով (սրտի արտամղման փոքրացում, հազվասրտություն, տարողունակ անոթների թուլացում), ապա այն առավել նպատակահարմար Է օգտագործել գերճնշումային հիվանդության այնպիսի կլինիկաախտածնական ձևերի ժամանակ, որոնք ուղեկցվում են սրտային արտամղման մեծացմամբ:
Գուանեթիդինը նշանակվում Է ներքին ընդունման ձևով, սակայն ներծծվում Է դանդաղ, և թերճնշումային ազդեցությունը զարգանում Է 2-3 օրից ոչ շուտ` առավելագույնին հասնելով բուժման 7-8-րդ օրր և պահպանվելով կիրառման դադարից հետո 4-14 օրվա ընթացքում:
Գուանեթիդինի արդյունավետության աստիճանի գնահատումը կարող Է իրականացվել հետևյալ ցուցանիշներով. 1. Սրտային կծկումների հաճախականության նվազում, 2. Սրտային արտամղման փոքրացում, 3. Զարկերակային ճնշման կայուն իջեցում:
Գուանեթիդինի ազդեցությունը հատկապես պարզորոշ դրսևորվում Է հիվանդի ուղղահայաց դիրքի ժամանակ, այդ պատճառով զարկերակային ճնշումը պետք Է չափել հիվանդի ոչ միայն պառկած, այլ նաև կանգնած դիրքում, ընդ որում, գուանեթիդինի դեղաչափը կարելի Է բարձրացնել միայն թերճնշումային ազդեցության անբավարարության դեպքում, որը որոշվում Է հիվանդի ուղղահայաց դիրքում:
Զարկերակային ճնշումն անհրաժեշտ Է չափել օրվա տարբեր ժամերին, սովորաբար գուանեթիդինի ընդունման 4-7-րդ օրը դեղի թերճնշումային ազդեցությունը դրսևորվում Է առավոտյան, իսկ 2-3 շսւրաթ անց' երեկոյան ժամերին:
Գաանեթիդինով բուժումը պետք Է սկսել փոքր դեղաչափերից' օրր 0.01-
0.0125 գ (10-12.5 մգ), այնուհետև այն աստիճանաբար մեծացնում են (յուրաքանչյուր շաբաթ` 10-12.5 մգ-ով) մինչև 0.05-0.075 գ (50-75 մգ, կամ 2-3 դեդահատ): Միայն բացառիկ ծանր դեպքերում օրական դեղաչափը մեծացնում են մինչև 60 մգ-ը:
Հաշվի առնելով գուանեթիդինի ազդեցության մեծ շարունակականությունը` դեղի օրական դեղաչափր պետք է մեկ ընդունմամբ լինի (առավոտյան): Բուժիչ արդյունավետության հասնելիս ընտրում են տնական կիրառման համար նախատեսված պահպանողական անհատական գեղաչափը:
Տարեց և ծեր տարիքի հիվանդներին գուանեթիդինը նշանակվում է զգալիորեն փոքր դեղաչափերով (սկզբնական օրական դեղաչափը չպեստ է գերազանցի 6.25 մգ-ը, այսինքն' 1/4 դեղահատը, այնուհետև' դեղաչափն աստիճանաբար, յուրաքանչյուր շաբաթվա ընթացքում մեծացնում են 6.25 մգ ով մինչև 25-50 մգ օրական դեղաչափը), քանի որ նրանց մոտ ավեփ մեծ է ծանր ուղղակեցվածքային թերճնշման զարգացման հավանականությունր:
