Ագեներազա

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы 1 капс. ампренавир 50 мг - 150 мг.

Раствор для приема внутрь 5 мл ампренавир 75 мг.

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, макрогол 400, D-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, калия ацесульфам, натрия сахарин, натрия хлорид, искусственный ароматизатор виноградный, натуральный ароматизатор мятный, ментол, лимонная кислота безводная, натрия цитрат дигидрат, вода очищенная.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. In vitro ингибиторы протеазы могут быть более активны по отношению к ВИЧ, чем известные аналоги нуклеозидов, подавляющие активность обратной транскриптазы ВИЧ. Ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром. В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нельфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру.

Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что Агенераза в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых.

В клинических исследованиях у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с цидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина. Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Была подтверждена эффективность Агенеразы на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) как у пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты, так и у пациентов, уже получавших противовирусную терапию.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ампренавир быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Из-за отсутствия лекарственной формы для в/в введения абсолютная биодоступность ампренавира у человека неизвестна, но, согласно оценкам, она может составлять около 90%. После приема внутрь среднее время, необходимое для достижения Cmax ампренавира в сыворотке составляет 1-2 ч для капсул и около 0.75 ч для раствора. Второй пик концентрации наблюдался через 10-12 ч и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией. При приеме ампренавира с интервалом в 12 ч AUC составляет в среднем 18.46 (3.02-32.95) мкг/ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 мг и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны.

Раствор для приема внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19%, соответственно. Прием ампренавира одновременно с пищей оказывает умеренное влияние на его концентрации в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax - приблизительно на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому Агенеразу можно принимать как во время еды, так и натощак.

Распределение

При приеме Агенеразы в капсулах в терапевтических дозах (по 1.2 г 2 раза/сут) средняя Cssmax 5.36 (0.92-0.81) мкг/мл, Cssmin - 0.28 (0.12-0.51) мкг/мл. Кажущийся Vd ампренавира составляет около 430 л (6 л/кг для человека массой тела 70 кг), что свидетельствует о большом Vd и свободном проникновении ампренавира из кровеносного русла в ткани. Концентрация ампренавира в спинномозговой жидкости составляет менее 1% от его концентрации в плазме. Около 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином (АКГ), и в меньшей степени - с альбумином.

Во время проведения антиретровирусной терапии концентрации АКГ снижаются. Это изменение приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако, количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений. Препараты, связывающиеся преимущественно с АКГ, обычно не участвуют в клинически значимом лекарственном взаимодействии, обусловленном вытеснением из участков связывания с белками плазмы. Поэтому лекарственное взаимодействие с ампренавиром, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками, маловероятно. После длительного приема ампренавира внутрь в дозе 1.2 г 2 раза/сут существенной кумуляции препарата не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм ампренавира происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4. Метаболизм пропиленгликоля (наполнителя) также происходит преимущественно в печени.

Выведение T1/2 ампренавира составляет от 7.1 до 10.6 ч. Главным механизмом выведения ампренавира является его метаболизм в печени. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 3% от принятой дозы препарата. Метаболиты и неизмененный ампренавир выводятся с мочой (около 14%) и калом (около 75%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям Агенеразы в капсулах в дозе 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или 15 мг/кг 3 раза/сут концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших препарат по 1.2 г 2 раза/сут.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку с мочой в неизмененном виде выводится менее 3% от терапевтической дозы ампренавира, нарушение функции почек, по-видимому, оказывает минимальное влияние на выведение препарата. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени AUC ампренавира увеличивается приблизительно в 3 раза, с тяжелыми нарушениями функции печени - в 4 раза. Клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC. Фармакокинетика ампренавира у пациентов старше 65 лет не изучена.

Показания

- лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Раствор для приема внутрь рекомендуется детям и взрослым пациентам, которым трудно проглатывать капсулы. При применении раствора для приема внутрь биодоступность ампренавира на 14% ниже, чем при приеме капсул. Поэтому рекомендуемые дозы ампренавира неодинаковы для капсул и для раствора для приема внутрь.

Капсулы

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг): рекомендуемая доза - по 1.2 г 2 раза/сут.

Для детей в возрасте 4-12 лет и пациентов с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза - по 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или по 15 мг/кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.4 г. Пациентам с умеренным нарушением функции печени дозу Агенеразы в капсулах рекомендуется уменьшить до 450 мг 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени - до 300 мг 2 раза/сут.

Раствор для приема внутрь

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг), которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза раствора - по 1.4 г (93.3 мл) 2 раза/сут.

Для детей в возрасте 4-12 лет и пациентам с массой тела менее 50 кг, которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза - по 22 мг (1.5 мл)/кг массы тела 2 раза/сут или 17 мг (1.1 мл)/кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.8 г.

У взрослых при умеренном нарушении функции печени дозу Агенеразы в форме раствора рекомендуется снижать до 513 мг (34 мл) 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени - до 342 мг (23 мл) 2 раза/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, метеоризм и рвота. Со стороны ЦНС: возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость. Аллергические реакции: возможна кожная сыпь (чаще всего появляется на 2 неделе лечения и обычно самостоятельно проходит в течение 2 недель без отмены препарата), в отдельных случаях сыпь может быть выраженной; у 3% пациентов потребовалась отмена препарата; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: редко - изменения лабораторных показателей (преимущественно у пациентов с исходными отклонениями соответствующих показателей возможны повышение активности трансаминаз; повышение уровня триглицеридов). В большинстве случаев побочные эффекты, связанные с терапией ампренавиром, были легкими или умеренно выраженными, развивались в начале лечения и редко приводили к отмене препарата. У детей профиль безопасности ампренавира сходен с таковым у взрослых. В отношении многих побочных эффектов не ясно, вызваны ли они ампренавиром, другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-инфекции, или являются осложнениями самого заболевания.

Противопоказания

- совместное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином;
- детский возраст младше 4 лет (для раствора для приема внутрь);
- повышенная чувствительность к ампренавиру или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Безопасность применения Агенеразы при беременности не установлена. Назначение препарата в форме капсул возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Агенеразу в форме раствора для приема внутрь не следует назначать при беременности вследствие возможного токсического действия пропиленгликоля на плод.

При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Это согласуется с общими рекомендациями для ВИЧ-инфицированных женщин о нежелательности грудного вскармливания в связи с возможностью заражения новорожденного. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ампренавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер. В период лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции (т.к. на фоне терапии Агенеразой возможно уменьшение эффективности гормональных контрацептивов).

Особые указания

Назначать Агенеразу должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени. Учитывая присутствие пропиленгликоля (550 мг/мл) в растворе для приема внутрь, при применении Агенеразы в этой лекарственной форме рекомендуется контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых пациентов, особенно при нарушении функции печени или почек и при генетически обусловленном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии) с целью выявления возможных побочных эффектов, связанных с пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). В капсулах и растворе для приема внутрь содержится витамин Е (46 МЕ/мл для раствора), поэтому нет необходимости в дополнительном приеме этого витамина. Имеются сообщения, что у пациентов с гемофилией типа А и В, принимавших ингибиторы протеазы, усиливались геморрагические осложнения, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы. Некоторым из таких пациентов дополнительно вводили фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после их временной отмены. Была выявлена причинно-следственная связь с приемом Агенеразы, однако механизм повышения кровоточивости не установлен.

Пациентов с гемофилией следует поставить в известность о возможном усилении кровоточивости на фоне лечения ингибиторами протеаз. Пациентов следует проинформировать о том, что Агенераза, как и другие антиретровирусные препараты, не вылечивает ВИЧ-инфекцию. Поэтому, несмотря на проводимую терапию, возможно развитие инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, и других осложнений ВИЧ-инфекции. Лечение антиретровирусными препаратами, в том числе ампренавиром, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При применении препарата у пациентов старше 65 лет следует учитывать возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию.

У пациентов с нарушениями функции почек нет необходимости корректировать начальную дозу Агенеразы в капсулах. Агенеразу в форме раствора для приема внутрь этой категории пациентов следует назначать с осторожностью. С осторожностью следует назначать Агенеразу одновременно с препаратами, являющимися индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4. Агенеразу не следует применять одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют небольшой диапазон терапевтических доз. Следует избегать одновременного применения Агенеразы с сильнодействующими седативными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изофермента CYP3A4 (например, триазолам, мидазолам). Ампренавир не следует применять одновременно с производными алкалоидов спорыньи.

Пропиленгликоль, содержащийся в растворе для приема внутрь, метаболизируется с участием фермента алкогольдегидрогеназы. В связи с этим не рекомендуется одновременное назначение Агенеразы в форме раствора для приема внутрь и дисульфирама или других препаратов, снижающих активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазола), а также препаратов, содержащих этиловый спирт или пропиленгликоль. При необходимости одновременного применения рифабутина и ампренавира, дозу рифабутина следует уменьшать, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с рекомендуемой. При одновременном назначении ампренавира и зидовудина, ламивудина, абакавира, индинавира, саквинавира, нельфинавира, кетоконазола, кларитромицина нет необходимости корректировать дозы препаратов.

Использование в педиатрии

У детей младше 4 лет способность метаболизировать пропиленгликоль может быть развита недостаточно, поэтому Агенераза в форме раствора для приема внутрь противопоказана к применению у этой категории пациентов. Безопасность и эффективность Агенеразы в форме капсул у детей младше 4 лет не установлены. Детям с нарушениями функции печени не следует назначать Агенеразу в форме раствора для приема внутрь.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований по изучению влияния ампренавира на способность к управлению автомобилем и работе с движущимися механизмами и сложной техникой не проводилось.

Результаты экспериментальных иследований В настоящее время продолжаются исследования канцерогенности ампренавира у крыс и мышей. В тестах in vitro и in vivo показано, что ампренавир не обладает мутагенной и генотоксической активностью. Половозрелые животные обычно хорошо переносили ампренавир. Клинически значимые изменения отмечались только в печени.

Признаки токсического поражения печени включали повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, а также изменения, выявлявшиеся при морфологическом исследовании, в т.ч. некроз гепатоцитов. В ходе токсикологических исследований у неполовозрелых животных, которым ампренавир вводили с 4 дня жизни, отмечалась высокая смертность как в контрольной группе, так и в группе, получавшей ампренавир. Эти результаты свидетельствуют о том, что у неполовозрелых животных не развиты полностью метаболические механизмы, и они не могут метаболизировать или выводить ампренавир или другие компоненты Агенеразы. В клинических исследованиях не наблюдалось выраженных признаков токсического поражения печени ни во время лечения Агенеразой, ни после окончания терапии.

Передозировка

Данные о передозировке ампренавира немногочисленны. Лечение: в случае передозировки следует контролировать общее состояние пациента для выявления возможных признаков интоксикации и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Ампренавир интенсивно связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что диализ может снижать его концентрации в крови.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Агенеразы с гормональными контрацептивами возможно снижение эффективности последних вследствие метаболического взаимодействия. Препараты, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, или препараты, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. В свою очередь, ампренавир может изменять фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется под воздействием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Специальные исследования по изучению взаимодействия ампренавира с сильнодействующими седативными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изофермента CYP3A4 (например, триазолам, мидазолам), не проводились.

При одновременном применении Агенеразы с этими препаратами существует риск пролонгированного седативного эффекта. Ампренавир обладает способностью вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками плазмы крови. Ампренавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином, но данный белок редко участвует в указанном взаимодействии. В тех случаях, когда наблюдались изменения фармакокинетики, например при комбинации двух ингибиторов протеазы, данные клинических исследований подтвердили, что противовирусный эффект сохраняется. Рифампицин уменьшает концентрации ампренавира в плазме приблизительно на 80%.

Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего. Препараты, перечисленные ниже, служат примером субстратов, ингибиторов или индукторов фермента CYP3A4, которые могут взаимодействовать с ампренавиром.

Клиническая значимость этих возможных взаимодействий не изучалась, и необходимо контролировать состояние пациентов для своевременного выявления токсических эффектов указанных препаратов в случае их одновременного применения с ампренавиром. Ампренавир может вызвать повышение концентраций в плазме дапсона, эритромицина, итраконазола. Эритромицин и итраконазол могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир может повышать сывороточные концентрации алпразолама, клоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина и нимодипина и тем самым усиливать их активность. Ампренавир может повышать сывороточные концентрации аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина и тем самым усиливать их активность или токсические эффекты. На основании данных о взаимодействии с другими препаратами из группы ингибиторов ВИЧ-протеазы можно предположить, что ифавиренц и невирапин могут снижать сывороточные концентрации ампренавира. Делавирдин может повышать сывороточные концентрации ампренавира.

Эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы определить характер этого взаимодействия. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможных метаболитических взаимодействий с ампренавиром. Не рекомендуется одновременно назначать ампренавир и препараты, содержащие Hypericum perforatum. Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира позволяют предполагать, что Hypericum perforatum может снижать сывороточные концентрации ампренавира при их одновременном применении. Ампренавир может повышать концентрации в плазме других препаратов, например клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и других. Циметидин и ритонавир могут повышать концентрации ампренавира в плазме. Взаимодействие антацидов (а также диданозина вследствие содержания в нем антацида) с ампренавиром специально не исследовалось.

На основании данных о других ингибиторах протеаз не рекомендуется принимать антациды одновременно с Агенеразой, поскольку они могут нарушать всасывание ампренавира. Интервал между приемом Агенеразы и антацидов должен составлять не менее 1 ч.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, плотно закрывать крышку флакона. Срок годности - 2 года.